Kapitola 24. CHOROBY SPOJIVÉHO TKANIVA

Kapitola 24. CHOROBY SPOJIVÉHO TKANIVA

k difúznym ochoreniam. spojivové tkanivo zahŕňajú reumatoidnú artritídu, juvenilnú artritídu, systémový lupus erythematosus, sklerodermiu, dermatomyozitídu, Sjögrenov syndróm. Najbežnejšie sú reumatoidná artritída a systémový lupus erythematosus, ktorých etiológia nie je známa.

24.1. REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA

Reumatoidná artritída sa považuje za bežnú chronickú polyartritídu 1 s nešpecifickým zápalom periférnych kĺbov, zvyčajne symetrickým. Často spolu s kĺbovým syndrómom sú zaznamenané systémové prejavy.

Epidemiológia. Prevalencia je asi 1 %. Ženy ochorejú 2-3 krát častejšie ako muži.

Patogenéza. Pri reumatoidnej artritíde prebiehajú v kĺboch ​​dva vzájomne súvisiace procesy: aktivácia a proliferácia 2 imunokompetentných buniek (lymfocyty, makrofágy) s tvorbou autoprotilátok a uvoľňovaním zápalových mediátorov, ako aj proliferácia buniek synoviálnej membrány 3 , ktoré tvoria agresívne granulačné tkanivo - pannus, ktoré rastie v kĺbe a ničí chrupavku a subchondrálnu kosť. Aktivácia imunitného systému sa považuje za primárny proces, ktorý spúšťa proliferáciu synoviálnych buniek.

Pri reumatoidnej artritíde kapiláry prerastajú do chrupavky, čím podporujú penetráciu a deštrukciu pannusu. Panusove bunky sa množia, nesú na svojom povrchu veľa adhéznych molekúl, vylučujú proteolytické enzýmy a ničia v okolí

1 Artritída - zápal kĺbov, polyartritída - zápal viacerých kĺbov.

2 Proliferácia - proliferácia tkaniva tvorbou nových buniek.

3 Synoviálna membrána je membrána spojivového tkaniva, ktorá pokrýva vonkajšiu stranu kĺbu.

tkanivá - chrupavka a subchondrálna kosť. Deštrukcia chrupavky a subchondrálnej kosti vedie k tvorbe erózií kĺbových plôch, deformáciám kĺbov so subluxáciami a následne k ankylozácii 1 kĺbu.

Komplex symptómov reumatoidnej artritídy. Ochorenie môže začať akútne, so súčasným postihnutím mnohých kĺbov, alebo (častejšie) postupuje postupne.

Zápal v kĺbe spôsobuje bolesť, opuch a obmedzenie pohybu. Stuhnutosť a bolesť v malých kĺboch ​​rúk a nôh sa ráno po dlhom pobyte v jednej polohe zhoršujú a pohybmi miznú. Spolu s tým sa objavujú poruchy spánku, malátnosť, slabosť počas dňa, zvýšená únava a strata hmotnosti.

kĺbové prejavy. Kĺby sú deformované, nápadná je najmä deformácia interfalangeálnych kĺbov, stávajú sa vretenovitými. Pre reumatoidnú artritídu je typické vychýlenie prstov na ulnárnu stranu (ulnárna deviácia) a súčasné zošmyknutie šliach extenzorov z metakarpofalangeálnych kĺbov.

k systémovým prejavom reumatoidná artritída zahŕňa podkožné reumatoidné uzlíky (husté podkožné uzlíky v oblasti kostných výbežkov, v blízkosti kĺbov a na extenzorových plochách), vaskulitídu 2 , pleurálny alebo perikardiálny výpotok, Sjögrenov syndróm (suchosť sliznice úst, očí a iné sliznice).

Priebeh a závažnosť ochorenia. Priebeh ochorenia je chronický, reumatoidná artritída môže začať v akomkoľvek veku (zvyčajne vo veku 25-50 rokov). Ochorenie môže viesť k postupnej deštrukcii kĺbových aj mimokĺbových štruktúr.

Diagnostika a metódy vyšetrenia. Diagnóza je založená na sťažnostiach pacienta (bolesť kĺbov a ranná stuhnutosť). Veľký význam má vyšetrenie postihnutých kĺbov (symetrická lézia a ulnárna deviácia).

Hlavným sérologickým znakom reumatoidnej artritídy je reumatoidný faktor, ktorý sa zisťuje u 80-90 % pacientov (séropozitívna reumatoidná artritída) (tabuľka 24-1).

1 Ankylóza - nehybnosť kĺbu v dôsledku vývoja vláknitých, chrupavkových alebo kostných zrastov medzi kĺbovými povrchmi kĺbových kostí.

2 Vaskulitída - zápal krvných ciev.

Typické rádiografické znaky reumatoidnej artritídy:

Symetrické zvýšenie objemu periartikulárnych mäkkých tkanív;

periartikulárna osteoporóza 1;

zúženie kĺbovej štrbiny;

Okrajová erózia kĺbov;

Absencia výrazných kostných výrastkov 2. Americká reumatologická asociácia navrhla jasné diagnostické kritériá pre reumatoidnú artritídu. Diagnóza reumatoidnej artritídy sa považuje za správnu len vtedy, ak má pacient aspoň 4 kritériá. Trvanie existencie 1-4 kritérií by malo byť aspoň 6 týždňov.

Diagnostické kritériá pre reumatoidnú artritídu (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Ranná stuhnutosť trvajúca najmenej 1 hodinu;

Artritída najmenej troch kĺbov;

Artritída kĺbov ruky (zápästia, metakarpofalangeálna alebo proximálna interfalangeálna);

symetria artritídy;

Reumatoidné uzliny;

Detekcia reumatoidného faktora v krvnom sére metódou, ktorá dáva nie viac ako 5 % pozitívnych výsledkov v kontrolnej skupine;

Röntgenové zmeny (zmeny na ruke - erózia alebo zjavná periartikulárna osteoporóza).

24.2. JUVENILNÁ REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA

Juvenilná reumatoidná artritída sa vyvíja pred dosiahnutím veku 16 rokov a je v mnohých ohľadoch podobná reumatoidná artritída dospelých. Pri juvenilnej reumatoidnej artritíde pretrváva poškodenie jedného alebo viacerých kĺbov 3 mesiace alebo dlhšie. Oligoartritída (50 %) a polyartritída (40 %) sú bežnejšie. U detí mladší vek ochorenie prebieha v ťažkej forme (Stillov syndróm), prevažne so systémovými prejavmi.

1 Osteoporóza je zníženie minerálnej hustoty kostí.

2 Okrajové kostné výrastky – osteofyty sú typické pre ďalšie časté kĺbové ochorenie – artrózu.

Epidemiológia. Prevalencia je 1 prípad na 1000 detí.

Komplex symptómov juvenilnej reumatoidnej artritídy. Hlavným prejavom (70 %) je kĺbový syndróm. Na rozdiel od reumatoidnej artritídy dospelých sa však na patologickom procese najčastejšie podieľajú veľké kĺby – koleno, bedrový kĺb, členok, zápästie, lakeť. U detí sa na patologickom procese podieľa krčná chrbtica a maxilotemporálne kĺby, v dôsledku čoho vzniká pre deti patognomická mikrognatia – „vtáčia čeľusť“ s obmedzeným otváraním úst. Zapojenie bedrových kĺbov do procesu sa odráža v postoji dieťaťa (zvyšuje sa lordóza), chôdza sa stáva "kačicou".

Súčasne s kĺbovým syndrómom vzniká svalová atrofia, hlavne proximálne od postihnutého kĺbu. U niektorých detí s ťažkým priebehom ochorenia (až do 30 %) sa môžu vyskytnúť mimokĺbové prejavy: dlhotrvajúca (týždne, mesiace) febrilná horúčka, hlavne ráno, kožné vyrážky, zdurenie lymfatických uzlín, splenomegália, poškodenie srdca ( myokarditída, perikarditída), poškodenie pľúc (pneumonit), poškodenie oka s progresívnym poklesom zrakovej ostrosti až po úplnú slepotu.

Diagnóza juvenilná reumatoidná artritída sa určuje na základe kritérií uvedených nižšie.

Diagnostické kritériá pre juvenilnú reumatoidnú artritídu (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Nástup choroby pred dosiahnutím veku 16 rokov;

Postihnutie jedného alebo viacerých kĺbov s opuchom/výpotkom alebo dvoma z nasledujúcich príznakov: obmedzená funkcia, citlivosť, zvýšená lokálna teplota;

Trvanie artikulárnych zmien je najmenej 6 týždňov;

Vylúčenie všetkých ostatných reumatických ochorení.

24.3. systémový lupus erythematosus

Systémový lupus erythematosus je najčastejším difúznym ochorením spojivového tkaniva u dospelých. Hlavné klinické prejavy sú spôsobené vaskulitídou s prevládajúcou léziou malých ciev. Až 90 % pacientov so systémovým lupus erythematosus

Používajú sa pri kĺbových prejavoch od prechodnej artralgie po akútnu polyartritídu, ktorá sa niekedy vyskytuje niekoľko rokov pred nástupom iných príznakov.

Epidemiológia. Prevalencia je 1 prípad na 1000 obyvateľov. Choroba je častejšia u mladých žien (90 %) a detí.

Patogenéza. Patologický proces sa vyvíja hlavne v hlavnej látke spojivového tkaniva s poškodením bazálnej membrány glomerulov obličiek, kože, krvných ciev, pleury, osrdcovníka a endokardu.

Pod vplyvom množstva faktorov (zvýšená insolácia, fokálna infekcia, lieky, genetické faktory) dochádza k deficitu T-supresorov a kompenzačnému zvýšeniu počtu B-lymfocytov. V krvi pacienta sa tvoria autoantigény k vlastnej DNA. V dôsledku reakcie autoantigénu (vlastnej DNA) s autoprotilátkami sa vytvárajú cirkulujúce imunitné komplexy, ktoré sú fixované na rôznych orgánoch a tkanivách tela a spôsobujú imunitný zápal (zvýšenie koncentrácie prostaglandínov, leukotriénov, komplementu) . Autoimunitné mechanizmy prispievajú k samoudržiavaniu a kontinuálnej progresii patologický proces.

Tvorba imunitných komplexov, ich ukladanie na bazálnu membránu krvných ciev vedie k rozšírenej vaskulitíde a zhoršeniu mikrocirkulácie v rôznych orgánoch a systémoch. V dôsledku ukladania fibrínu a mikrotrombózy kapilár, arteriol a venúl vzniká DIC, čo vedie k ischémii a krvácaniu v orgánoch. Morfologicky sa to prejavuje dezorganizáciou spojivového tkaniva a vaskulitídou. Postihnuté sú takmer všetky orgány a tkanivá.

Komplex symptómov. Choroba môže začať náhle horúčkou, ktorá napodobňuje akútnu infekciu, alebo postupne v priebehu mesiacov či rokov epizódami horúčky a celkovej nevoľnosti. Zmeny v akýchkoľvek orgánoch a systémoch sú možné.

Najčastejším príznakom systémového lupus erythematosus je artritída (90 %) so symetrickými léziami malých a stredných kĺbov. K deštrukcii kostí zvyčajne nedochádza. Pri dlhotrvajúcom priebehu artritídy sú možné kontraktúry šliach so sekundárnou deformáciou kĺbov.

Na koži v oblasti lícnych kostí sa objavuje erytém vo forme "motýľa".

Môžu sa vyskytnúť aj diskoidné kožné zmeny a erytematózne 1 husté makulopapulárne 2 vyrážky na otvorených miestach krku, hornej časti hrudník a lakte, vredy na slizniciach. Často sa zaznamenáva opakujúca sa pleuristika (suchá alebo exsudatívna), perikarditída. U detí a malých pacientov sa často vyvinie generalizovaná lymfadenopatia (zväčšené lymfatické uzliny), možná splenomegália (zväčšená slezina) (10% prípadov).

Pri prevažujúcej lézii centrálneho nervového systému dominujú bolesti hlavy, zmeny osobnosti, psychózy a epileptické kŕče. Poškodenie obličiek môže byť malé, alebo naopak, postupuje neustále (lupusová nefritída), čo vedie k smrti. Najbežnejšia je proteinúria.

Metódy vyšetrenia a diagnostiky. Na základe sťažností a všeobecných údajov z vyšetrenia možno predpokladať systémový lupus erythematosus. Pre systémový lupus erythematosus sú protilátky proti DNA špecifické. Detekcia LE buniek v krvi je menej špecifickým znakom ochorenia (pozri tabuľku 24-1). Veľký význam majú krvné indikátory, ktoré odrážajú systémovú zápalovú odpoveď – ESR a C-reaktívny proteín. Tieto ukazovatele sú však nešpecifické, nie sú zahrnuté v diagnostických kritériách, ich ukazovatele sa môžu zvyšovať pri akomkoľvek zápalovom procese.

Pri röntgenovom vyšetrení u pacientov so systémovým lupus erythematosus sa neurčujú známky erózie kĺbov.

V súčasnosti sa pri diagnostike systémového lupus erythematosus používajú nižšie uvedené kritériá. Diagnóza je oprávnená, ak je splnené niektoré zo štyroch kritérií.

Diagnostické kritériá pre systémový lupus erythematosus (Americká reumatologická asociácia, revízia z roku 1987):

Vyrážka v oblasti zygomatických oblúkov;

diskoidná vyrážka;

Zvýšená fotosenzitivita kože;

Vredy v ústach;

artritída;

serozitída;

Poškodenie obličiek;

Leukopénia menej ako 440 9 /l;

1 Erytém – začervenanie kože.

2 Papuľa - hustý uzlík rôznych veľkostí, týčiaci sa nad kožou.

Hemolytická anémia a/alebo trombocytopénia 10040 9 /l;

neurologické poruchy;

protilátky proti DNA alebo Le-bunkám;

Zvýšený titer antinukleárnych protilátok.

24.4. KLINICKÉ A FARMAKOLOGICKÉ PRÍSTUPY K LIEČBE DIFÚZNYCH OCHORENÍ SPOJIVÉHO TKANIVA

Základom liečby reumatoidnej artritídy a systémového lupus erythematosus je kombinované podávanie rýchlo pôsobiacich protizápalových liekov (častejšie NSA, menej často glukokortikoidov) a jedného z dlhodobo pôsobiacich (základných) liekov.

Protizápalové lieky majú nielen symptomatický, ale čiastočne aj patogenetický účinok. Účinnosť protizápalových liekov sa prejaví do 1 dňa po podaní, ale takmer rovnako rýchlo ustane po vysadení.

Základné preparáty v porovnaní s protizápalovými liekmi hlbšie potláčajú zápalový proces inhibíciou imunitných reakcií a spomaľujú deštruktívne zmeny v kĺboch. Terapeutický účinok sa však vyvíja pomaly, v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov.

Hlavné ciele liečby reumatoidnej artritídy:

Potlačiť zápal kĺbov a iných tkanív;

Opravte významné poškodenie kĺbov, aby ste znížili bolesť a zlepšili funkciu.

V akútnom období ochorenia, keď je bolesť výrazná, sa odporúča na krátky čas pokoj na lôžku. V miernych prípadoch postačuje pravidelný odpočinok na lôžku. Odnímateľné dlahy poskytujú lokálny odpočinok kĺbu. Spravidla sa odporúča normálna plnohodnotná výživa.

tradičný základ medikamentózna liečba reumatoidná artritída sú NSAID.

U pacientov so silnou bolesťou v prvý deň liečby sa NSAID môžu podávať parenterálne a následne perorálne. Široko používané NSAID na lokálne použitie vo forme mastí a gélov (indometacín, ketoprofén, diklo-

fenac) pri liečbe reumatoidnej artritídy majú len pomocný význam.

Glukokortikoidy majú silný a rýchly protizápalový účinok. Okrem toho majú výraznú imunomodulačnú aktivitu. Pri dlhodobej liečbe sa účinnosť glukokortikoidov znižuje, navyše nie sú schopné zabrániť progresívnej deštrukcii kĺbov a pri zrušení u pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou dochádza k výraznej exacerbácii. NLR glukokortikoidy s dlhodobým užívaním sú nútené ich predpisovať len pri absencii terapeutického účinku NSAID a u pacientov so systémovými prejavmi reumatoidnej artritídy.

Reumatoidné uzliny a mierne senzorické neuropatie nie sú samy osebe indikáciou pre glukokortikoidy. Starší pacienti (75-80 rokov) s reumatoidnou artritídou majú tendenciu tolerovať nízke dávky prednizolónu lepšie ako NSAID, ktoré v tomto veku s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú žalúdočné a dvanástnikové vredy.

Glukokortikoidy sú kontraindikované pri:

precitlivenosť;

Závažné infekcie (okrem septického šoku a tuberkulóznej meningitídy);

Imunizácia živými vakcínami;

Kiahne.

Relatívne kontraindikácie pre vymenovanie glukokortikoidov: peptický vred, hypertenzia, cukrovka, glaukóm. Pri dlhodobom užívaní nízkych dávok glukokortikoidov závažné komplikácie vyskytujú zriedkavo a sú dobre prístupné korekcii aj pri pokračujúcom užívaní liekov (kalciové prípravky na osteoporózu, omeprazol alebo ranitidín na erozívne a ulcerózne lézie žalúdka a dvanástnika).

Pri liečbe reumatoidnej artritídy je široko používané intraartikulárne podávanie glukokortikoidov, čím sa vyhýba ich systémovému podávaniu. Trvanie lokálneho terapeutického účinku týchto liekov závisí od typu lieku. Najdlhšie pôsobia triamcinolón a betametazón, metylprednizolón, hydrokortizón, ktoré sa podávajú každých 7-14 dní. V mnohých prípadoch liečivý účinok môže závisieť od individuálnej odpovede pacienta a pretrvávať až niekoľko mesiacov.

U detí s juvenilnou reumatoidnou artritídou po zavedení liekov do kolenného kĺbu účinok v 40 % prípadov pretrváva 2 a viac rokov.

Dávky liekov závisia od veľkosti postihnutých kĺbov.

Opakované injekcie sa v prípade potreby vykonávajú v intervaloch od niekoľkých týždňov do 3-4 mesiacov, v závislosti od stupňa a trvania terapeutického účinku.

Ak po dvoch injekciách do toho istého kĺbu nedôjde k zlepšeniu, ďalšie injekcie nie sú indikované.

Kontraindikácie intraartikulárneho podávania glukokortikoidov: infekčná artritída, ťažká deštrukcia kĺbov, významná osteoporóza.

Znášanlivosť intraartikulárneho podania glukokortikoidov je zvyčajne dobrá. NLR: bolesť, dočasné zhoršenie zápalový proces infekcia, najmä u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, lokálna atrofia a depigmentácia kože, degeneratívne zmeny v kĺbe, tvorba fistulóznych traktov, ruptúry šliach, systémové účinky.

Objem glukokortikoidov vstreknutých do veľkého kĺbu by nemal presiahnuť 2 ml, do priemerného kĺbu - 1 ml, do malého kĺbu - 0,5 ml. Po zavedení je potrebné zabezpečiť imobilizáciu kĺbu na 1-2 dni. Glukokortikoidy sa môžu podávať súčasne nie viac ako 3 kĺbom. Intervaly medzi injekciami do toho istého kĺbu by mali byť čo najdlhšie. Neodporúča sa podávať glukokortikoidy do kĺbov, ktoré sú hlavnou oporou tela, viac ako 3-krát do roka. Neaplikujte glukokortikoidy priamo do šliach.

základná liečba. Pomaly pôsobiace lieky, na rozdiel od rýchlo pôsobiacich NSAID, spomaľujú deštrukciu kĺbov, ovplyvňujú imunitné procesy, obdobia remisie a vďaka kumulatívnym vlastnostiam si zachovávajú účinok aj niekoľko mesiacov po vysadení. Patria sem metotrexát, zlúčeniny zlata, penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín. Spravidla sa predpisujú s nedostatočnou účinnosťou NSAID po 3 alebo 4 mesiacoch liečby. S rýchlou progresiou ochorenia sa tieto lieky predpisujú v skoršom termíne.

Zlúčeniny zlata zvyčajne sa predpisujú okrem NSAID, ak výrazne nepotláčajú zápal kĺbov. Ich účinok sa vyvíja po 3-4 mesiacoch od začiatku liečby. Keď sa dosiahne maximálne zlepšenie, dávka sa postupne znižuje. Ak sa s nástupom remisie liek zruší, potom sa zvyčajne po 3-6 mesiacoch znova vyvinie exacerbácia. Ak budete pokračovať v zavádzaní udržiavacích dávok, dosiahnuté zlepšenie možno udržať niekoľko rokov.

Účinnosť liečby reumatoidnej artritídy prípravkami zlata je porovnateľná s účinnosťou metotrexátu. Výhodou je absencia výraznej imunosupresie a vznik interkurentných infekcií. Prípravky zlata však spôsobujú mnohé NLR, ktoré si vyžadujú stiahnutie lieku.

Prípravky zlata sú kontraindikované pri závažnom porušení funkcií pečene, obličiek, tehotenstva, ako aj pri hematologických poruchách.

V procese liečby zlatými prípravkami je potrebné urobiť testy moču a krvi (koncentrácia hemoglobínu, počet leukocytov, vzorec leukocytov a počet krvných doštičiek). Štúdie sa opakujú v 1. mesiaci pred každou injekciou lieku a potom každé 1-2 týždne.

V súčasnosti sa aktívne rozvíja nový smer v liečbe reumatoidnej artritídy, takzvaná biologická terapia, pri ktorej sa využívajú protilátky, cytokínové receptory a iné imunologicky aktívne liečivá. Spomedzi nich sú najsľubnejšie metódy spojené s blokovaním aktivity zápalových cytokínov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) a interleukínu-1 (IL-1) zavedením monoklonálnych protilátok, antagonistov cytokínov alebo antagonistov cytokínových receptorov. Patria sem leflunomid, etanercept a infliximab.

Existujú rôzne liečebné režimy pre reumatoidnú artritídu. Podľa najstaršej schémy sa liečba začína odpočinkom a vymenovaním NSAID, pri absencii zlepšenia sa pridávajú aminochinolínové lieky, potom deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej alebo prípravky zlata a neskôr glukokortikoidy, cytostatiká. Pri použití takéhoto režimu však pacienti začínajú dostávať účinné základné lieky neskoro.

Moderná schéma zostupný mostík zahŕňa kombinované vymenovanie metotrexátu, zlatého prípravku, aminochinolínového prípravku (hydroxychlorochínu), glukokortikoidov a cytostatík od prvých dní. Po dosiahnutí účinku sa lieky postupne rušia.

Taktika liečby systémového lupus erythematosus závisí od lokalizácie a závažnosti patologického procesu.

Pri miernom alebo zvlnenom procese s horúčkou, artritídou, zápalom pohrudnice, perikarditídou, bolesťami hlavy alebo vyrážkou by mala byť základná liečba minimálna a niekedy nie je potrebná vôbec. Napríklad artralgia dobre reaguje na liečbu NSAID. Môžete použiť kyselinu acetylsalicylovú, najmä so sklonom k ​​rozvoju trombózy, ale veľké dávky tohto lieku pri systémovom lupus erythematosus môžu spôsobiť toxické poškodenie pečene.

Pri ťažkom systémovom lupus erythematosus sa používajú glukokortikoidy. Počiatočná dávka prednizolónu je: hemolytická anémia- 60 mg / deň, s trombocytopenickou purpurou - 40 - 60 mg / deň, s ťažkou polyserozitídou - 20 - 60 mg / deň, s poškodením obličiek - 20 - 60 mg / deň (v kombinácii s imunosupresívami).

Zlepšenie zvyčajne nastane až po 4. – 12. týždni liečby a nemusí sa zlepšiť, kým sa nezníži dávka glukokortikoidov.

Pri aktívnom systémovom lupus erythematosus alebo lupusovej nefritíde, kombinovaná liečba(glukokortikoidy + imunosupresíva). Najčastejšie používanými liekmi sú azatioprín v dávke 2,5 mg/kg denne alebo cyklofosfamid v dávke 2,5 mg/kg denne. Je možné prerušované používanie imunosupresív: napríklad intravenózny cyklofosfamid (500 mg) sa podáva v intervaloch v závislosti od údajov z krvného testu.

Pri akútnej vaskulitíde a ťažkých lupusových léziách centrálneho nervového systému a obličiek (lupusová nefritída, neurolupus, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) sa často denne používa pulzná liečba glukokortikoidmi (metylprednizolón v dávke 1000 mg intravenózne počas 1 hodiny). 3 dni za sebou. Súčasne sa intravenózne podáva cyklofosfamid. Toto ošetrenie je možné kombinovať s plazmaferézou.

Pri systémovom lupus erythematosus akejkoľvek závažnosti, keď je možné potlačiť zápalový proces, sa vyberú minimálne udržiavacie dávky glukokortikoidov alebo iných liekov, čím sa zníži dávka nie viac ako 10%. Intervaly medzi zníženiami dávky závisia od toho, ako rýchlo sa dosiahlo počiatočné klinické zlepšenie. Výsledky liečby sú hodnotené dynamikou klinické príznaky a laboratórne parametre.

Glukokortikoid na vonkajšie použitie sa vyberá s prihliadnutím na umiestnenie a povahu lézie, záleží aj na dávkovej forme. Pri systémovom lupus erythematosus sú výhodné

masti so strednou aktivitou a miernym, šetriacim lokálnym účinkom, ktoré prakticky nespôsobujú systémové ADR (hydrokortizón 17-butyrát *, prednikarbát * 3, mometazón furoát *).

Pulzná terapia

Pri difúznych ochoreniach spojivového tkaniva, najmä pri reumatoidnej artritíde, sa používa pulzná terapia. Indikácie na jeho realizáciu sa považujú za vysoké, refraktérne na konvenčné metódy liečby, aktivitu ochorenia a výrazné systémové prejavy (ťažká kožná vaskulitída).

Pulzná terapia spočíva v predpisovaní ultravysokých dávok glukokortikoidov na krátke časové obdobie. Častejšie sa používa metylprednizolón, ktorý sa podáva vo forme sukcinátu v dávke 1-2 g intravenózne počas 30-60 minút raz denne počas 3-5 dní. Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa vyvinie po 1 hodine, po ktorej nasleduje pokles v priebehu 6-7 hodín, ale v dôsledku negenomického 1 mechanizmu účinku sa účinok zaznamená po krátkom čase (niekoľko minúty). Metylprednizolón sa hromadí v rôznych tkanivách, viac v zapálených ako v normálnych tkanivách, ako aj v erytrocytoch. Pulzná terapia umožňuje dosiahnuť rýchly účinok a znížiť udržiavacie dávky glukokortikoidov na perorálne podanie.

Klasická pulzná liečba reumatoidnej artritídy sa používa zriedkavo, častejšie sa intravenózne podávajú veľké dávky metylprednizolónu (250-1000 mg) v kombinácii s cytostatikami - metotrexátom v dávke 20 mg alebo cyklofosfamidom v dávke 400-1000 mg.

Pri systémovom lupus erythematosus spolu s klasickou schémou pulznej terapie u starších pacientov, najmä so sklonom k ​​hypertenzii a poškodeniu myokardu, možno použiť upravené režimy (250 – 500 mg počas 4 – 12 dní).

U pacientov s najťažšími formami reumatických ochorení (lupusová nefritída, lupusová lézia centrálneho nervového systému, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) je potrebné kombinovať pulznú liečbu s použitím cytostatík.

1 Hlavným mechanizmom účinku glukokortikoidov je stimulácia transkripcie určitých génov a jej realizácia si vyžaduje minimálne 6-24 hodín.V súčasnosti sú tzv. negenomické účinky týchto liekov, nesúvisiace s vplyvom na čítanie genetickej informácie buniek, boli študované.

24.5. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA NESTEROIDNÝCH PROTIZÁPALOVÝCH

FONDY

NSAID sú široko používané v klinickej praxi.

Veľká obľuba NSAID sa vysvetľuje tým, že svojim protizápalovým, analgetickým a antipyretickým účinkom prinášajú úľavu pacientom s príznakmi (zápal, bolesť, horúčka), ktoré sa vyskytujú pri mnohých ochoreniach.

NSAID sú klasifikované v závislosti od závažnosti protizápalovej aktivity a chemickej štruktúry (tabuľka 24-2). Skupina 1 zahŕňa lieky s výrazným protizápalovým účinkom. NSAID 2. skupiny, ktoré majú slabý, prakticky žiadny klinický význam, protizápalový účinok, sa často označujú ako „nenarkotické analgetiká“ alebo „antipyretické analgetiká“.

Tabuľka 24-2. Klasifikácia NSAID

Z praktického hľadiska je dôležité, že lieky tej istej skupiny a dokonca aj tie, ktoré sú si podobné v chemickej štruktúre, sa trochu líšia tak silou účinku, ako aj frekvenciou rozvoja a povahou NLR. Klinická účinnosť lieku môže závisieť od typu a charakteristík priebehu ochorenia u konkrétneho pacienta, ako aj od jeho individuálnej odpovede.

Farmakokinetika

Všetky NSAID sa dobre vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte. Vo veľkej miere (viac ako 90 %) sa viaže na plazmatický albumín, pričom vytláča niektoré iné lieky a zvyšuje ich účinky. Mnohé NSAID dobre prenikajú do synoviálnej tekutiny. NSAID podliehajú biotransformácii v pečeni, metabolity sa vylučujú obličkami.

Farmakodynamika

Hlavným a spoločným prvkom mechanizmu účinku NSAID je inhibícia syntézy prostaglandínov z kyseliny arachidónovej inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy (obr. 24-1).

Ryža. 24-1. Metabolizmus kyseliny arachidónovej

Prostaglandíny majú všestrannú biologickú aktivitu: pôsobia ako zápalové mediátory, senzibilizujú receptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a mechanické účinky, znižujú prah citlivosti na bolesť, zvyšujú citlivosť hypotalamických termoregulačných centier na pôsobenie endogénnych pyrogénov (IL -1), ktorých tvorbu vyvolávajú mikroorganizmy a toxíny.

V súčasnosti boli izolované dva izoenzýmy cyklooxygenázy, ktoré inhibujú NSAID. Prvý (COX-1) riadi produkciu prostaglandínov, ktoré regulujú integritu sliznice gastrointestinálneho traktu, funkciu krvných doštičiek a renálny prietok krvi. Druhý (COX-2), ktorý sa podieľa na syntéze prostaglandínov počas zápalu, sa intenzívne tvorí pod vplyvom množstva tkanivových faktorov, ktoré iniciujú zápalovú odpoveď (cytokíny). Predpokladá sa, že protizápalový účinok NSAID je spôsobený inhibíciou COX-2 a ich nežiaducimi reakciami - inhibíciou COX-1 a lieky sa líšia selektivitou pre rôzne formy cyklooxygenázy, čo umožňuje posúdiť ich porovnávacia aktivita a toxicita.

Výrazná selektivita pre COX-1 je teda charakteristická pre kyselinu acetylsalicylovú, indometacín, ketoprofén, piroxikam, sulindac®. Strednú selektivitu pre COX-1 vykazujú diklofenak, ibuprofén, naproxén, lornoxikam, strednú selektivitu pre COX-2 - etodolac®, meloxikam, nimesulid, nabumeton®, výraznú selektivitu pre COX-2 - celekoxib.

Protizápalový účinok NSAID môže byť spojený so stabilizáciou lyzozómových membrán, inhibíciou aktivácie neutrofilov a zhoršeným uvoľňovaním zápalových mediátorov z nich. Pri realizácii analgetického účinku dochádza k narušeniu vedenia bolestivých impulzov na úrovni miecha(metamisol sodný) a aktivácia opioidných receptorov (lornoxikam).

NSAID potláčajú prevažne exsudačnú fázu. Z hľadiska protizápalovej aktivity sú všetky NSA horšie ako glukokortikoidy, ktoré inhibíciou enzýmu fosfolipázy inhibujú metabolizmus fosfolipidov a narúšajú tvorbu prostaglandínov a leukotriénov, ktoré sú zároveň najdôležitejšími mediátormi zápalu.

Vývoj protizápalového účinku zaostáva za analgetickým účinkom. Bolesť ustúpi v prvých hodinách a protizápalový účinok sa objaví po 10-14 dňoch pravidelného príjmu a pri vymenovaní naproxénu alebo oxikamu ešte neskôr - po 2-4 týždňoch.

Analgetický účinok NSAID sa vo väčšej miere prejavuje bolesťami nízkej a strednej intenzity svalov, kĺbov, šliach, nervových kmeňov, bolesťami hlavy alebo zubov. Pri silnej viscerálnej bolesti je väčšina NSAID menej účinná ako narkotické analgetiká (morfínová skupina). Na rozdiel od narkotických analgetík, NSAID netlmia dýchacie centrum a nespôsobujú drogovú závislosť.

Antipyretický účinok. NSAID môžu iba znížiť zvýšenú telesnú teplotu a neovplyvňujú normálne. Pacienti majú byť upozornení, že NSAID sú len symptomatické a nemajú antibakteriálnu ani antivírusovú aktivitu. Ak horúčka, bolesť, zhoršenie celkového stavu pretrvávajú, pacienti by sa mali poradiť s lekárom.

antiagregačný účinok. V dôsledku inhibície COX-1 v krvných doštičkách je potlačená syntéza endogénneho proagregačného tromboxánu. Najvýraznejší antiagregačný účinok má kyselina acetylsalicylová, ktorá sa predpisuje v nízkej dennej dávke (75-250 mg). Selektívne inhibítory COX-2 neovplyvňujú agregáciu krvných doštičiek.

Indikácie pre použitie nesteroidných protizápalových liekov

Reumatické ochorenia. Reumatizmus (reumatická horúčka), reumatoidná, dnavá a psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída (Bekhterevova choroba), Reiterov syndróm.

Nereumatické ochorenia pohybového aparátu. Osteoartróza, myozitída, tendovaginitída, trauma (domáce, športové).

neurologické ochorenia. Neuralgia, ischias, ischias, lumbago.

Renálna, pečeňová kolika.

Bolesť hlavy a zubov, pooperačná bolesť.

Horúčka (zvyčajne pri telesnej teplote nad 38,5 ° C).

Prevencia arteriálnej trombózy.

Dysmenorea (úľava od bolesti spojená so zvýšením tonusu maternice s hyperprodukciou prostaglandínu F2a; okrem analgetického účinku sa znižuje strata krvi).

Hlavnou negatívnou vlastnosťou NSAID je vysoké riziko vzniku nežiaducich reakcií z gastrointestinálneho traktu. U 30-40% pacientov užívajúcich NSAID sú zaznamenané dyspeptické poruchy (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie), u 10-20% - erózia a vredy žalúdka a dvanástnika, u 2-5% - krvácanie a perforácia.

Ulcerogénny účinok je čiastočne spojený s lokálnym škodlivým účinkom NSAID a je spôsobený najmä inhibíciou COX-1 v dôsledku systémového účinku. Klinické prejavy chýbajú takmer u 60 % pacientov, najmä u starších ľudí, a diagnóza je v mnohých prípadoch stanovená endoskopiou. Mierne, ale neustále krvácajúce erózie a vredy môžu viesť k systematickej strate krvi v stolici (2-5 ml / deň) a rozvoju anémie z nedostatku železa. o niečo menšia gastrotoxicita dávkové formy s enterosolventným povlakom.

Rizikové faktory gastrotoxicity: ženské pohlavie, vek nad 60 rokov, fajčenie, zneužívanie alkoholu, rodinná anamnéza vredov, sprievodné závažné srdcovo-cievne ochorenia, užívanie glukokortikoidov, imunosupresív, antikoagulancií, dlhodobá liečba NSAID, vysoké dávky alebo súčasné užívanie dvoch alebo viacerých NSAID. Najväčšiu gastrotoxicitu má kyselina acetylsalicylová, indometacín a piroxikam.

Metódy na zlepšenie znášanlivosti nesteroidných protizápalových liekov

Súčasné podávanie liekov, ktoré chránia sliznicu tráviaceho traktu. Podľa kontrolovaných klinických štúdií je syntetický analóg prostaglandínu E2, misoprostol, vysoko účinný pri prevencii vzniku vredov v žalúdku a dvanástnik. Inhibítor protónovej pumpy omeprazol je približne rovnako účinný ako misoprostol, ale je lepšie tolerovaný.

Zmena taktiky používania NSAID:

Zníženie dávky;

Prechod na parenterálne, rektálne alebo topické podávanie;

Účel enterických dávkových foriem; negatívny vplyv na gastrointestinálny trakt nie je ani tak lokálny ako systémová reakcia.

Použitie NSAID, ktoré vykazujú selektivitu pre COX-2, najmä u rizikových pacientov.

Vývoj žalúdočného vredu u pacienta vyžaduje zrušenie NSAID a špecifickú liečbu. Pokračovanie v užívaní NSAID, napríklad pri reumatoidnej artritíde, je možné len pri vymenovaní misoprostolu alebo omeprazolu a pravidelnom endoskopickom monitorovaní.

Boli identifikované dva hlavné mechanizmy negatívneho účinku NSAID na obličky:

Blokovaním syntézy prostaglandínov v obličkách spôsobujú NSAID vazokonstrikciu a zhoršenie prietoku krvi obličkami; to vedie k rozvoju ischemických zmien v obličkách a narušeniu ich funkcie; v dôsledku toho sú edémy, hypernatriémia, hyperkaliémia, zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére, krvný tlak; najsilnejšie ovplyvňujú prietok krvi obličkami indometacín a fenylbutazón;

Priamy účinok na obličkový parenchým s rozvojom intersticiálnej nefritídy (tzv. analgetická nefropatia) a ťažkého zlyhania obličiek;

Rizikové faktory nefrotoxicity: vek nad 65 rokov, cirhóza pečene, predchádzajúca renálna patológia, znížený BCC, dlhodobé užívanie NSAID, súčasné užívanie diuretík.

Hematotoxicita je najtypickejšia pre NSAID zo skupiny pyrazolidínov a pyrazolónov, najmä pre fenylbutazón. Najzávažnejšími komplikáciami pri ich použití sú aplastická anémia a agranulocytóza. Fenylbutazón sa má podávať len ako rezervný liek a v čo najkratšom čase.

Hepatotoxicita spočíva najmä v zmenách aktivity transamináz a iných enzýmov. V závažných prípadoch sa vyvíja žltačka, hepatitída vyvolaná liekmi.

Hypersenzitívne reakcie - vyrážka, Quinckeho edém, anafylaktický šok, bronchospazmus. Bola opísaná triáda aspirínu: kombinácia polypózy nosa a / alebo paranazálnych dutín, astma a úplná intolerancia kyseliny acetylsalicylovej. Odporúča sa vyhnúť sa predpisovaniu tohto lieku pacientom s bronchiálnou astmou.

Neurotoxicita sa prejavuje bolesťami hlavy, závratmi, poruchou reflexných reakcií, najcharakteristickejších pre indometacín.

Reyov syndróm sa vyvíja, keď sa kyselina acetylsalicylová predpisuje deťom s vírusovými infekciami (chrípka, ovčie kiahne). Prejavuje sa ťažkou encefalopatiou, edémom mozgu a poškodením pečene bez žltačky, ale s vysokou koncentráciou cholesterolu a zvýšenou aktivitou pečeňových enzýmov. Úmrtnosť je veľmi vysoká (až 80%). Neužívajte kyselinu acetylsalicylovú na vírusové infekcie u detí mladších ako 12 rokov.

Kontraindikácie používania nesteroidných protizápalových liekov

NSAID sú kontraindikované pri erozívnych a ulceratívnych léziách gastrointestinálneho traktu, najmä v akútnom štádiu, pri závažných poruchách funkcie pečene a obličiek, cytopéniách, individuálnej intolerancii, tehotenstve. V prípade potreby je najbezpečnejšie použitie (nie však pred pôrodom!) Malé dávky kyseliny acetylsalicylovej.

Pravidlá prideľovania

Pre každého pacienta najviac účinný liek s najlepšou toleranciou. Citlivosť pacientov na NSAID čo i len jednej chemickej skupiny sa môže značne líšiť a neúčinnosť jedného z liekov ešte neznamená neúčinnosť skupiny ako celku.

Liečba sa má začať najnižšou dávkou, pri dobrej tolerancii po 2-3 dňoch ju možno zvýšiť. V posledných rokoch je trend zvyšovania jednorazových a denných dávok dobre tolerovaných liekov (ibuprofén), pri zachovaní obmedzení maximálnych dávok kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu, piroxikamu. Treba mať na pamäti, že protizápalový účinok kyseliny acetylsalicylovej sa prejavuje až pri dávkach nad 4 g / deň.

Pri dlhodobej liečbe sa NSAID majú užívať po jedle. Na dosiahnutie rýchleho analgetického alebo antipyretického účinku je lepšie predpísať lieky nalačno a vypiť pohár vody. NSAID sa najrýchlejšie vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte, a preto majú rýchlejší účinok [naproxén, diklofenak, vo vode rozpustné (šumivé) formy kyseliny acetylsalicylovej a paracetamol]. Na rýchlu úľavu od bolesti možno predpísať aj parenterálne liekové formy NSAID (diklofenak, ketorolak).

Okamžik užívania NSAID možno určiť podľa maximálnej závažnosti symptómov ochorenia (bolesť, stuhnutosť kĺbov). Môžete sa odchýliť od všeobecne akceptovaných schém (recepcia 2-3 krát denne), čo zvyčajne umožňuje dosiahnuť väčší terapeutický účinok s nižšou dennou dávkou.

Súčasné použitie dvoch alebo viacerých NSAID je nepraktické, pretože účinnosť takýchto kombinácií nebola objektívne preukázaná (výnimkou môže byť použitie paracetamolu v kombinácii

s akýmkoľvek iným NSAID na zvýšenie analgetického účinku) a zvyšuje sa riziko nežiaducich reakcií.

Interakcia s inými liekmi

Súčasné vymenovanie NSAID môže zvýšiť účinok nepriamych antikoagulancií a hypoglykemických látok. Oslabujú však účinok antihypertenzív, zvyšujú toxicitu aminoglykozidov, digoxínu a niektorých ďalších liečiv, čo má významný klinický význam (tab. 24-3).

Mnohé lieky predpísané súčasne s NSAID zase môžu ovplyvniť ich farmakokinetiku a farmakodynamiku:

Antacidá s obsahom hliníka (almagel*, maalox*) a cole-styramine ® znižujú absorpciu NSAID v gastrointestinálnom trakte;

Glukokortikoidy a pomaly pôsobiace (základné) protizápalové lieky (prípravky zlata) zvyšujú protizápalový účinok NSAID;

Narkotické analgetiká a sedatíva zvyšujú analgetický účinok NSAID.

Kyselina acetylsalicylová (aspirín)

Kyselina acetylsalicylová je prvým NSAID. V klinických štúdiách zvyčajne slúži ako štandard, s ktorým iní porovnávajú účinnosť a znášanlivosť.

NSAID.

Farmakodynamika

Farmakodynamika kyseliny acetylsalicylovej závisí od denná dávka: malé dávky - 30-325 mg - spôsobujú inhibíciu agregácie krvných doštičiek; stredné dávky (0,5-2 g) majú analgetický a antipyretický účinok; veľké dávky (4-6 g) pôsobia protizápalovo. Vo vysokých dávkach (viac ako 4 g) stimuluje vylučovanie kyseliny močovej a narúša jej reabsorpciu v obličkových tubuloch.

Farmakokinetika

Dobre sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Polčas kyseliny acetylsalicylovej je len 15-20 minút. Pôsobením esteráz žalúdočnej sliznice, pečene a krvi z ace-

kyselina tilsalicylová sa odštiepuje salicylát, ktorý má hlavnú farmakologickú aktivitu. Maximálna koncentrácia salicylátu v krvi sa vyvinie 2 hodiny po užití kyseliny acetylsalicylovej, jej polčas je 4-6 hodín. Metabolizuje sa v pečeni, vylučuje sa močom a so zvýšením pH moču (napríklad v prípade vymenovania antacíd) sa vylučovanie zvyšuje. Pri použití veľkých dávok kyseliny acetylsalicylovej je možné nasýtiť metabolizujúce enzýmy a predĺžiť polčas salicylátu až na 15-30 hodín.

Interakcie

Glukokortikoidy urýchľujú metabolizmus a vylučovanie kyseliny acetylsalicylovej. Absorpciu kyseliny acetylsalicylovej v gastrointestinálnom trakte zvyšuje kofeín a metoklopramid. Kyselina acetylsalicylová inhibuje žalúdočnú alkoholdehydrogenázu, čo vedie k zvýšeniu hladiny etanolu v tele.

NLR

Kyselina acetylsalicylová môže spôsobiť poškodenie žalúdočnej sliznice a viesť k rozvoju erózií a/alebo vredov, ktoré sú často komplikované výskytom krvácania, aj keď sa používa v nízkych dávkach - 75-300 mg / deň (ako protidoštičková látka) . Riziko krvácania závisí od dávky. Zvýšené krvácanie sa vyvíja v dôsledku porušenia agregácie krvných doštičiek a inhibície syntézy protrombínu v pečeni (druhá - s dávkou aspirínu vyššou ako 5 g / deň).

Pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej sú možné reakcie z precitlivenosti: kožná vyrážka, bronchospazmus. Vyniká špeciálna nosologická forma - Fernand-Vidalov syndróm („aspirínová triáda“): kombinácia nosovej polypózy a / alebo paranazálnych dutín, bronchiálna astma a úplná intolerancia kyseliny acetylsalicylovej. Preto sa u pacientov s bronchiálnou astmou odporúča používať kyselinu acetylsalicylovú a iné NSAID s veľkou opatrnosťou.

Reyov syndróm sa vyvíja, keď sa kyselina acetylsalicylová predpisuje deťom s vírusovými infekciami (chrípka, ovčie kiahne). Prejavuje sa ťažkou encefalopatiou, edémom mozgu a poškodením pečene, ku ktorému dochádza bez žltačky, ale s vysokými hladinami cholesterolu a pečeňových enzýmov. Poskytuje veľmi vysokú letalitu (až 80%). Preto sa kyselina acetylsalicylová nemá používať pri akútnych respiračných vírusových infekciách u detí prvých 12 rokov života.

Predávkovanie alebo otrava sa v miernych prípadoch prejavuje príznakmi „salicylicizmu“: tinnitus (príznak „sýtosti“ salicylátom), hluchota, strata sluchu, bolesť hlavy poruchy videnia, niekedy nevoľnosť a vracanie. S ťažkou intoxikáciou, poruchami centrálnej nervový systém a metabolizmus voda-elektrolyt. Vyskytuje sa dýchavičnosť (následkom stimulácie dýchacieho centra), acidobázické poruchy (najprv respiračná alkalóza v dôsledku straty oxidu uhličitého, potom metabolická acidóza v dôsledku inhibície metabolizmu tkanív), polyúria, hypertermia, dehydratácia. Zvyšuje sa spotreba kyslíka myokardom, môže sa vyvinúť srdcové zlyhanie, pľúcny edém. Najcitlivejšie na toxický účinok salicylátu sú deti do 5 rokov, u ktorých sa rovnako ako u dospelých prejavuje ťažkými poruchami acidobázického stavu a neurologickými príznakmi.

Indikácie

Kyselina acetylsalicylová sa používa ako analgetikum, antipyretikum a protidoštičkové činidlo. Kyselina acetylsalicylová sa okamžite predpisuje pri podozrení na infarkt myokardu alebo ischemickú cievnu mozgovú príhodu. Zároveň má kyselina acetylsalicylová malý účinok na trombózu v žilách, preto by sa liek nemal používať ako prevencia pooperačnej trombózy v chirurgii, kde je liekom voľby heparín. Kyselina acetylsalicylová je jedným z liekov voľby na liečbu reumatoidnej artritídy, vrátane juvenilnej artritídy.

diklofenak

Diklofenak je jedným z najpoužívanejších NSAID na svete. Diklofenak kombinuje vysokú protizápalovú aktivitu s dobrou dlhodobou toleranciou a je široko používaný v reumatológii. Má silný a rýchly analgetický účinok.

Farmakokinetika

Diklofenak sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Biologická dostupnosť je 50 – 60 % vďaka efektu „prvého prechodu“. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 0,5-2 hodiny po požití a 10-30 minút po intramuskulárnej injekcii. Polčas rozpadu je 1,5-2 hodiny.

NLR

Diklofenak je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Pri dlhodobom používaní môže mať liek negatívny vplyv na gastrointestinálny trakt a najmä na pečeň, preto je potrebné klinické a laboratórne sledovanie.

meloxicam

Meloxikam je predstaviteľom novej generácie NSAID – selektívnych inhibítorov COX-2. Vďaka tejto vlastnosti meloxikam selektívne inhibuje tvorbu prostaglandínov podieľajúcich sa na tvorbe zápalu. Zároveň oveľa slabšie inhibuje COX-1, preto má menší vplyv na syntézu prostaglandínov, ktoré regulujú prietok krvi obličkami, tvorbu ochranného hlienu v žalúdku a agregáciu krvných doštičiek. Liek sa často predpisuje pacientom s reumatoidnou artritídou a osteoartrózou.

Farmakokinetika

Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je 89 % a nezávisí od príjmu potravy. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie po 5-6 hodinách. Rovnovážna koncentrácia sa vytvorí za 3-5 dní. Polčas rozpadu je 20 hodín, čo vám umožňuje predpísať liek 1 krát denne.

Ibuprofen

Ibuprofén je spolu s paracetamolom jedným z najbezpečnejších NSAID odporúčaných na použitie, a to aj u detí. Liečivo sa vyznačuje dobrým analgetickým a antipyretickým účinkom, protizápalová aktivita liečiva je nízka. Používa sa častejšie ako analgetikum, ako aj v miernych prípadoch reumatoidnej artritídy a osteoartrózy.

Farmakokinetika

Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 1-2 hodiny po požití. Rýchlo sa metabolizuje a vylučuje z tela. Polčas rozpadu je 1,5-2,5 hodiny, vďaka tomu sa analgetický a antipyretický účinok udržiava až 8 hodín. Výhodou lieku je dobrá tolerancia, zriedkavý vývoj nežiaducich reakcií. Má najmenej škodlivý účinok na žalúdočnú sliznicu spomedzi

iné NSAID.

metamizol

V Rusku a niektorých rozvojových krajinách sa široko používa metamizol (analgín) a látky obsahujúce metamizol. V Spojenom kráľovstve, Švédsku, Nórsku, Saudskej Arábii, Spojených arabských emirátoch, USA, Austrálii, Izraeli, Dánsku, Holandsku, Írsku, Nemecku, Singapure a ďalších krajinách je používanie metamizolu zakázané z dôvodu veľkého počtu nežiaducich účinkov liekov, ako napr. útlm kostnej drene, agranulocytóza, aplastická anémia, rozvoj komplikácií z obličiek (intersticiálna nefritída), pečene (hepatitída), pľúc (alveolitída), Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm.

Paracetamol (acetaminofén)

Paracetamol inhibuje syntézu prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme viac ako v periférnych tkanivách. Preto má prevažne "centrálny" analgetický a antipyretický účinok a má veľmi slabú "periférnu" protizápalovú aktivitu.

Farmakokinetika

Paracetamol sa pri perorálnom a rektálnom podaní dobre vstrebáva. Maximálna koncentrácia v krvi sa vyvinie 0,5-2 hodiny po požití. Liečivo sa metabolizuje v pečeni v 2 fázach: najprv sa pôsobením cytochrómu P-450 tvoria intermediárne hepatotoxické metabolity, ktoré sa potom konjugujú s glutatiónom. 3 % podaného paracetamolu sa vylúčia obličkami v nezmenenej forme. Polčas rozpadu je 2-2,5 hodiny. Doba pôsobenia - 3-4 hodiny.

Nežiaduce reakcie

Paracetamol je považovaný za jeden z najbezpečnejších NSAID. Pri dlhodobom užívaní paracetamolu sa však zvyšuje riziko vzniku závažnej nefropatie vedúcej k terminálnemu zlyhaniu obličiek. Je založená na nefrotoxickom účinku metabolitov paracetamolu, najmä para-aminofenolu. Treba si tiež uvedomiť hepatotoxicitu paracetamolu, keď sa užíva vo veľmi vysokých dávkach. Súčasný príjem v dávke vyššej ako 10 g u dospelých alebo viac ako 140 mg / kg u detí vedie k otrave sprevádzanej ťažkým poškodením pečene. Dôvodom je vyčerpanie zásob glutatiónu a hromadenie medziproduktov metabolizmu paracetamolu, ktoré pôsobia hepatotoxicky.

Treba mať na pamäti, že nútená diuréza pri otrave paracetamolom je neúčinná a dokonca nebezpečná, peritoneálna dialýza a hemodialýza sú neúčinné. Efektívny príjem sorbentov, donorov glutatiónu (acetylcysteín), transfúzia plazmy.

Interakcie

Absorpciu paracetamolu v gastrointestinálnom trakte zvyšuje metoklopramid a kofeín.

Induktory pečeňových enzýmov (fenytoín, barbituráty, rifampicín, fenylbutazón, tricyklické antidepresíva, etanol a niektoré ďalšie) urýchľujú rozklad paracetamolu na hepatotoxické metabolity a zvyšujú riziko poškodenia pečene.

nimesulid

Nimesulid je selektívny inhibítor COX-2. V tomto ohľade selektívne narúša tvorbu prostaglandínov podieľajúcich sa na tvorbe zápalovej reakcie a neovplyvňuje produkciu prostaglandínov, ktoré regulujú prietok krvi obličkami a celistvosť sliznice gastrointestinálneho traktu. Neporušuje syntézu tromboxánu, preto neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek.

NLR

Pri použití nimesulidu je riziko vzniku zvýšenej aktivity pečeňových transamináz, hepatitídy, akútneho zlyhania pečene vyžadujúceho transplantáciu pečene pomerne vysoké. Pri užívaní nimesulidu sú možné alergické reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, Lyellovho syndrómu. Užívanie nimesulidu môže nepriaznivo ovplyvniť ženskú plodnosť. V mnohých krajinách je predaj nimesulidu zakázaný. Európska lekárska agentúra (EMEA) zaviedla množstvo obmedzení: režim by nemal prekročiť 200 mg denne; priebeh prijatia by nemal presiahnuť 15 dní.

24.6. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA GLUKOKORTIKOIDOV

Glukokortikoidy sú hormóny produkované kôrou nadobličiek. Tento termín sa vzťahuje aj na polosyntetické liečivá, ako je prednizolón, dexametazón a iné liečivá, ktoré sú derivátmi hydrokortizónu, najaktívnejšieho prírodného glukokortikoidu.

V kôre nadobličiek sa syntetizujú dva glukokortikoidy: kortizón a hydrokortizón (kortizol). Kortizón je biologicky neaktívna zlúčenina, ktorá sa v pečeni premieňa na hydrokortizón. Oba prírodné glukokortikoidy majú mineralokortikoidnú aktivitu, ale slabšiu ako pravé mineralokortikoidy.

Produkcia glukokortikoidov je riadená systémom hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Kľúčovým orgánom regulujúcim syntézu glukokortikoidov je hypotalamus, ktorý reaguje na koncentráciu hydrokortizónu v plazme v krvi a stres. Pri nízkej koncentrácii glukokortikoidov v krvi alebo strese (trauma, infekcia, fyzický stres) hypotalamus produkuje faktor uvoľňujúci kortikotropín (kortikoliberín), ktorý stimuluje uvoľňovanie adrenokortikotropného hormónu (ACTH) z hypofýzy. Pôsobením ACTH sa v nadobličkách syntetizujú glukokortikoidy a mineralokortikoidy. S nadbytkom glukokortikoidov v krvi prestáva hypotalamus produkovať faktor uvoľňujúci kortikotropín. Systém hypotalamus-hypofýza-nadobličky teda funguje podľa mechanizmu negatívnej spätnej väzby (obr. 24-2).

Ryža. 24-2. Regulácia funkcie systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky

Uvoľňovanie glukokortikoidov z nadobličiek do krvi počas dňa neprebieha rovnomerne, ale vo forme 8-12 impulzov, ktoré sa riadia cirkadiánnym rytmom. Maximálna sekrécia hydrokortizónu sa vyskytuje v skorých hodinách (6-8 hodín) a prudko klesá večer a v noci.

Farmakokinetika

Glukokortikoidy sa dobre vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte. Maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje po 0,5-1,5 hodinách.Jedlo trochu spomaľuje rýchlosť absorpcie, ale neznižuje jej stupeň.

Glukokortikoidy na injekciu sú dostupné vo forme rôznych esterov. Sukcináty, hemisukcináty a fosfáty sú rozpustné vo vode, majú rýchly a relatívne krátkodobý účinok. V núdzových situáciách sú to lieky voľby, podávajú sa intravenózne. Pri intramuskulárnom podaní sa maximálny účinok vyvíja po 1-2 hodinách.Acetáty a acetonidy sú jemne kryštalické suspenzie, nerozpustné vo vode, ktorých účinok sa vyvíja pomaly (niekoľko hodín) a trvá dlho (niekoľko týždňov). Sú určené na intra- a periartikulárne podanie. Pri intramuskulárnom podaní sa pomaly vstrebávajú s nástupom účinku po 1-2 dňoch, s maximom po 4-8 dňoch a trvá až 4 týždne. Nemôžu sa podávať intravenózne.

Metabolizmus. Glukokortikoidy podliehajú biotransformácii v pečeni za tvorby neaktívnych metabolitov a prirodzené metabolity sú rýchlejšie ako polosyntetické. Kortizón a prednizón najprv podstúpia metabolizmus prvého prechodu na aktívne formy- hydrokortizón a prednizón. Fluórované glukokortikoidy (triamcinolón, dexametazón, betametazón) sa biotransformujú pomalšie ako všetky ostatné.

V krvnej plazme sa glukokortikoidy viažu na proteíny (trans-kortín, albumíny) a prírodné o 90% a polosyntetické - o 40-60%. Je to spôsobené vyššou koncentráciou polosyntetických glukokortikoidov v tkanivách a ich vyššou aktivitou.

Vylučovanie neaktívnych metabolitov glukokortikoidov sa uskutočňuje obličkami. Prírodné glukokortikoidy majú najkratší T 1 / 2, fluórované lieky - najdlhšie. Pri zlyhaní obličiek sa tento parameter nemení a úprava dávky nie je potrebná.

Farmakodynamika

Po prechode cez bunkovú membránu sa glukokortikoidy v cytoplazme viažu na špecifický steroidný receptor. Aktivovaný komplex glukokortikoid-receptor preniká do bunkového jadra, viaže sa na DNA a stimuluje tvorbu messenger RNA. V dôsledku translácie RNA sa na ribozómoch syntetizujú rôzne regulačné proteíny. Jedným z najdôležitejších je lipokortín, ktorý inhibuje enzým fosfolipázu A 2 a tým inhibuje syntézu prostaglandínov a leukotriénov, ktoré majú veľký význam pri rozvoji zápalovej odpovede.

Existuje aj teória negenomického pôsobenia glukokortikoidov, podľa ktorej sa účinky realizujú nielen cez jadro, ale aj cez membránové a cytoplazmatické receptory. V dôsledku toho sa niektoré účinky glukokortikoidov môžu vyvinúť rýchlejšie, najmä pri intravenóznom podávaní vysokých dávok. Maximálna farmakologická aktivita glukokortikoidov však pripadá na obdobie, keď sú ich maximálne koncentrácie v krvi už pozadu.

Rovnováha voda-elektrolyt. Lieky tejto skupiny spomaľujú vylučovanie sodíka a vody z tela v dôsledku zvýšenej reabsorpcie v distálnych renálnych tubuloch, zvyšujú vylučovanie draslíka (mineralokortikoidná aktivita). Tieto účinky sú typické skôr pre prírodné glukokortikosteroidy (kortizón a hydrokortizón), menej pre polosyntetické (prednizón, prednizolón, metylprednizolón). Fluórované lieky triamcinolón, dexametazón a betametazón nemajú mineralokortikoidnú aktivitu.

metabolizmus uhľohydrátov. Zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi v dôsledku stimulácie glukoneogenézy v pečeni, zníženie priepustnosti membrán pre glukózu. Môže sa vyvinúť glykozúria a steroidný diabetes.

Výmena bielkovín. Inhibícia syntézy a zvýšené procesy rozkladu bielkovín, najmä v kožných, svalových a kostných tkanivách. Prejavuje sa to chudnutím, svalovou slabosťou, atrofiou kože a svalov, striami, krvácaním, oneskoreným hojením rán.

Výmena tuku. Redistribúcia podkožného tukového tkaniva podľa Cushingoidného typu (Itsenko-Cushingov syndróm: mesiačikovitá tvár, obezita hypofýzového typu, hirsutizmus, zvýšený krvný tlak, dysmenorea, strie). Je to spôsobené tým, že v tkanivách končatín prevláda lipolýza a lipogenéza prevažuje v tkanivách hrudníka, krku, tváre a ramenného pletenca.

výmena vápnika. Glukokortikoidy znižujú vstrebávanie vápnika v čreve, podporujú jeho uvoľňovanie z kostného tkaniva a zvyšujú vylučovanie močom. V dôsledku toho sa môže vyvinúť osteoporóza, hypokalciémia a hyperkalciúria.

Kardiovaskulárny systém. Glukokortikoidy zvyšujú citlivosť adrenoreceptorov na katecholamíny, zvyšujú presorický účinok angiotenzínu II. Znižujú priepustnosť kapilár, udržiavajú normálny tonus arteriol a kontraktilitu myokardu. Znížená pri nedostatočnosti nadobličiek srdcový výdaj, arterioly sa rozširujú, reakcia na adrenalín je oslabená. Spolu s hypovolémiou spôsobenou nedostatkom mineralokortikoidov môžu tieto zmeny viesť k vaskulárnemu kolapsu.

Protizápalové pôsobenie. Glukokortikoidy inhibujú všetky fázy zápalu. Pri ich protizápalovom pôsobení sú dôležité mnohé faktory: inhibícia fosfolipázy A as tým spojené narušenie tvorby prostaglandínov a leukotriénov, stabilizácia lyzozómových membrán, zníženie kapilárnej permeability, inhibícia migrácie neutrofilov a makrofágov do daného miesta. zápalu, inhibícia proliferácie fibroblastov a syntézy kolagénu, potlačenie tvorby cytokínov lymfocytmi a makrofágmi.

Imunomodulačné a antialergické pôsobenie. Glukokortikoidy inhibujú proliferáciu lymfoidného tkaniva a bunkovú imunitu, čo je základom ich použitia pri transplantácii orgánov a tkanív. Tieto lieky inhibujú tvorbu a narúšajú kinetiku T-lymfocytov, znižujú ich cytotoxickú aktivitu, zabraňujú interakcii imunoglobulínov s mastocytmi, makrofágmi a inhibujú uvoľňovanie biologicky aktívnych látok z nich.

Krv. Glukokortikoidy spôsobujú lymfocytopéniu, monocytopéniu a eozinopéniu, ale stimulujú tvorbu červených krviniek a krvných doštičiek.

Po užití čo i len 1 dávky glukokortikoidov sa počet lymfocytov, monocytov, eozinofilov, bazofilov znižuje so súčasným rozvojom neutrofilnej leukocytózy. Maximálne zmeny v krvi sa zaznamenajú po 4-6 hodinách, počiatočný stav sa obnoví po 24 hodinách.Po ukončení dlhej liečby glukokortikoidmi môžu zmeny v krvi pretrvávať 1-4 týždne.

Endokrinný systém. Zavedenie glukokortikoidov je sprevádzané inhibíciou systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, čo je spôsobené negatívnou spätnou väzbou. Inhibícia je výraznejšia pri dlhodobom používaní glukokortikoidov a / alebo pri vymenovaní dlhodobo pôsobiacich liekov.

Glukokortikoidy znižujú produkciu pohlavných hormónov v dôsledku priameho potlačenia ich syntézy a zníženia produkcie luteinizačného hormónu hypofýzou.

Nežiaduce reakcie na liek

Pri systémovom podávaní glukokortikoidov sa môže vyvinúť široká škála ADR (tabuľka 24-4). Riziko ich výskytu sa spravidla zvyšuje so zvyšujúcimi sa dávkami a dĺžkou podávania lieku.

Imunita _ja Aktivácia tuberkulózy a iných infekcií

Moderné metódy užívania glukokortikoidov (napríklad alternatívna liečba), inhalácie a intraartikulárneho podávania môžu nielen znížiť výskyt ADR, ale aj zvýšiť účinnosť liečby. Pri akejkoľvek liečbe je však potrebné kontrolovať rozvoj NLR (sledovanie telesnej hmotnosti, krvného tlaku, elektrolytového zloženia krvi, stavu gastrointestinálneho traktu, pohybového aparátu, orgánov zraku, stanovenie koncentrácie glukózy v krv a moč, sledovanie vývoja infekčných komplikácií).

Najčastejšie sa vyskytujú bakteriálne infekcie (zvyčajne vo forme zápalu pľúc alebo septikémie). Hlavnými patogénmi sú stafylokoky a gramnegatívne baktérie črevnej skupiny, ktoré je potrebné vziať do úvahy pri výbere empirickej antibiotickej terapie.

Tuberkulóza. Pacienti s pozitívnym tuberkulínovým testom sú vystavení riziku rozvoja ťažkej tuberkulózy a počas dlhodobej liečby glukokortikoidmi sa majú profylakticky liečiť izoniazidom.

Vírusové infekcie. Použitie glukokortikoidov zvyšuje riziko šírenia vírusových infekcií. Pri kontakte s pacientom kiahne alebo herpes zoster, pacient, ktorý predtým nebol chorý, by mal dostať špecifický imunoglobulín do 48 hodín. Ak priebeh glukokortikoidov presiahne 2 týždne, potom sa použitie živých vírusových vakcín neodporúča.

Sekundárna adrenálna insuficiencia. Medzi najzávažnejšie komplikácie užívania glukokortikoidov, potenciálne život ohrozujúce, patrí sekundárna adrenálna insuficiencia - dôsledok inhibície hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému pri dlhodobom používaní glukokortikoidov.

Rizikové faktory útlaku

hypotalamo-hypofýza-nadobličkový systém

Dávka. Pri užívaní glukokortikoidov vo fyziologických dávkach (pre dospelých 2,5-5 mg / deň prednizolónu alebo 10-30 mg / deň hydrokortizónu) inhibícia hypotalamus-hypofýza-nadobličky

systém sa nevyskytuje. Pri vyšších dávkach sa už po 1-2 týždňoch zaznamená porušenie funkcie kôry nadobličiek a v budúcnosti sa môže vyvinúť jej atrofia.

Trvanie liečebného cyklu. Pri priebehu do 10 dní (pri dávke nie vyššej ako 40 mg/deň prednizolónu) nehrozí významná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky; ak sa užíva niekoľko týždňov, atrofia nadobličiek kôra je možná.

Čas prijatia. Je potrebné brať do úvahy cirkadiánny rytmus tvorby glukokortikoidov (nebezpečnejšie je užiť 5 mg prednizolónu večer ako 20 mg ráno).

Druh lieku. Inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky je výraznejšia pri užívaní fluórovaných glukokortikoidov - triamcinolón, dexametazón, betametazón s najdlhším účinkom.

Klinický abstinenčný syndróm. Závažnosť abstinenčného syndrómu závisí od zachovania funkcie kôry nadobličiek. V miernych prípadoch sa objavuje celková slabosť, únava, strata chuti do jedla, bolesť svalov, exacerbácia základného ochorenia, horúčka. V závažných prípadoch (najmä pri silnom strese) sa môže vyvinúť klasická Addisonova kríza s vracaním, kolapsom a kŕčmi. Bez zavedenia glukokortikoidov pacienti rýchlo zomierajú na akútne kardiovaskulárne zlyhanie.

Opatrenia na prevenciu sekundárnej nedostatočnosti nadobličiek:

S výnimkou núdzové podmienky a špeciálne indikácie sa odporúča predpisovať glukokortikoidy v súlade s cirkadiánnym rytmom;

Alternatívna liečba by sa mala používať čo najširšie;

Pri liečbe dlhšej ako 10 dní sa glukokortikoidy rušia s postupným znižovaním ich dávky; režim zrušenia závisí od trvania príjmu; v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov je prijateľné zníženie dávky prednizolónu o 2,5-5 mg (alebo ekvivalentného množstva iného lieku) každých 3-5 dní. Pri dlhšom používaní je potrebné znižovať dávku pomalšie - o 2,5 mg každé 1-3 týždne;

Po zrušení glukokortikoidov užívaných 2 týždne alebo dlhšie sledujte stav pacienta v stresových situáciách po dobu 1,5-2 rokov. V prípade potreby vykonajte ochrannú liečbu glukokortikoidmi.

Interakcie s inými liekmi

Účinok glukokortikoidov sa zvyšuje o súbežné užívanie erytromycín (spomaľuje metabolizmus glukokortikoidov v pečeni), salicyláty (zvýšenie frakcie glukokortikoidov nesúvisiacich s proteínmi), estrogény.

Účinok glukokortikoidov oslabujú induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov - fenobarbital, fenytoín, rifampicín.

Glukokortikoidy oslabujú účinok antikoagulancií, antidiabetík a antihypertenzív.

Glukokortikoidy zvyšujú účinok teofylínu, sympatomimetík, imunosupresív, NSAID.

Indikácie pre vymenovanie glukokortikoidov

Existujú tri zásadne odlišné schémy predpisovania glukokortikoidov.

substitučná liečba. Použitie glukokortikoidov vo fyziologických dávkach pri adrenálnej insuficiencii akejkoľvek etiológie. Kortizón alebo hydrokortizón sa podáva s prihliadnutím na cirkadiánny rytmus – 2/3 dávky ráno a 1/3 večer. Iné lieky sa predpisujú 1-krát denne ráno.

supresívna terapia. Použitie glukokortikoidov pri adrenogenitálnom 1 syndróme vo farmakologických (presahujúcich fyziologických) dávkach, čo vedie k potlačeniu sekrécie ACTH a následnému zníženiu hypersekrécie androgénov kôrou nadobličiek; 1/3 dennej dávky kortizónu alebo hydrokortizónu sa zvyčajne podáva ráno a 2/3 dávky večer.

farmakodynamickej terapie. Najčastejšie sa glukokortikoidy delia na systémové a lokálne. V systémovej terapii sa glukokortikoidy predpisujú na základe ich protizápalových, antialergických, imunosupresívnych a protišokových účinkov. Pri systémovej farmakodynamickej terapii možno použiť rôzne spôsoby podávania a dávkovacie režimy v závislosti od závažnosti stavu pacienta (tabuľka 24-5). Najvýhodnejšie lieky so stredným trvaním účinku sú prednizón, prednizolón, metylprednizolón (tabuľka 24-6).

1 Adrenogenitálny syndróm je spojený s hypersekréciou nadobličiek a pohlavných hormónov.

Tabuľka 24-6. Porovnávacia aktivita glukokortikoidov

Lieky s dlhodobým účinkom by sa mali predpisovať v krátkom kurze. Dexametazón má niektoré špeciálne indikácie na použitie: bakteriálna meningitída, edém mozgu, prevencia syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí (dexametazón stimuluje syntézu povrchovo aktívnej látky v pľúcnych alveolách), leukémia (náhrada prednizolónu dexametazónom pri akútnych lymfoblastická leukémia výrazne znižuje výskyt poškodenia CNS).

Zásady dlhodobej liečby

Výhodné je použitie strednodobo pôsobiacich glukokortikoidov.

Je potrebný individuálny výber dávky, viac v závislosti od povahy ochorenia, odpovede pacienta na liečbu, ako od veku alebo telesnej hmotnosti.

Dávka sa postupne znižuje na minimum, čím sa po dosiahnutí požadovaného účinku zabezpečí klinická stabilita.

Zohľadnenie fyziologického cirkadiánneho rytmu uvoľňovania glukokortikoidov: vo väčšine prípadov by sa lieky mali predpisovať ako jedna ranná dávka, je možné predpísať 2/3-3/4 dávky ráno a zvyšok - okolo poludnia. Takýto režim znižuje riziko depresie systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, pretože ráno je tento systém najmenej citlivý na supresívny účinok exogénnych glukokortikoidov.

Presun pacienta na alternatívnu liečbu je možný až pri stabilizácii stavu.

Alternatívna terapia

Striedavá liečba spočíva v predpisovaní glukokortikoidu každý druhý deň vo forme 1 dávky, čo by malo byť 2-krát viac, ako sa podávalo pred prechodom na alternatívnu liečbu.

Hlavnou výhodou tejto metódy je menšia supresia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky a tým aj znížené riziko vzniku adrenálnej insuficiencie.

Na alternatívnu liečbu sa pacient presúva postupne a až po stabilizácii stavu. Pre tento režim sú vhodné len glukokortikoidy so stredne dlhým účinkom (prednizolón, metylprednizolón, prednizón), ktorých po užití 1 dávky je tlmený systém hypotalamus-hypofýza-nadobličky na 12-36 hodín.ako pri ich vymenovaní aj každá druhá deň, riziko inhibície systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky neklesá.

Alternatívna liečba nie je dostatočne účinná pri liečbe hematologických ochorení, ulceróznej kolitídy, zhubných nádorov a pri ťažkých stavoch.

Pulzná terapia

Pulzná terapia spočíva v krátkodobom podávaní ultravysokých dávok glukokortikoidov. Minimálny mineralokortikoidný účinok metylprednizolónu, ktorý je slabší ako prednizolón, pôsobí na gastrointestinálny trakt a centrálny nervový systém, vďaka čomu je liekom voľby pri pulznej terapii. Zvyčajne sa metylprednizolón podáva v dávke 1-2 g / deň intravenózne, 1-krát denne počas 3-5 dní.

Indikáciou pulznej terapie sú ťažké a život ohrozujúce ochorenia, predovšetkým systémové kolagenózy (systémové

lupus erythematosus, vaskulitída, ťažká reumatoidná artritída s viscerálnymi léziami, ťažká ankylozujúca spondylitída). Pulzná terapia sa využíva aj pri trombocytopenickej purpure, akútnom poranení miechy, skleróze multiplex.

U pacientov s najťažšími formami reumatických ochorení (lupusová nefritída, lupusová lézia centrálneho nervového systému, reumatoidná vaskulitída, systémová nekrotizujúca vaskulitída) treba pulznú liečbu kombinovať s použitím cytostatík (cyklofosfamid).

Kontraindikácie pre vymenovanie glukokortikoidov sú relatívne, musia sa vziať do úvahy pri plánovaní dlhodobej liečby:

SD (obzvlášť nebezpečné sú fluórované glukokortikoidy);

Duševné ochorenie, epilepsia;

Peptický vred žalúdka a dvanástnika;

Ťažká osteoporóza;

Ťažká AG.

V naliehavých situáciách sa glukokortikoidy podávajú bez zohľadnenia kontraindikácií.

Glukokortikoidy dobre prechádzajú placentou. Prírodné a nefluórované polosyntetické liečivá sú vo všeobecnosti bezpečné pre plod, nevedú k vnútromaternicovému rozvoju Cushingovho syndrómu a inhibícii hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému. Fluórované glukokortikoidy pri dlhodobom užívaní môžu spôsobiť nežiaduce reakcie vrátane deformácií.

Glukokortikoidy sa používajú na prevenciu syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí. Spravidla sa predpisujú lieky s dlhodobým účinkom, častejšie dexametazón. Matke sa podáva intramuskulárne v gestačnom veku do 34 týždňov 24-48 hodín pred očakávaným pôrodom.

Rodiaca žena, ktorá užívala glukokortikoidy počas posledných 1,5-2 rokov, by si mala dodatočne každých 6 hodín podať injekciu hydrokortizónhemisukcinátu * 100 mg, aby sa predišlo akútnej insuficiencii nadobličiek.

Pri dojčení nízke dávky glukokortikoidov, ekvivalentné 5 mg prednizolónu, nepredstavujú pre dieťa nebezpečenstvo z dôvodu zlého prenikania do materského mlieka. Vyššie dávky liekov a ich dlhodobé užívanie môže spôsobiť spomalenie rastu a útlm hypotalamo-hypofýzo-nadobličkového systému dieťaťa.

Lokálna aplikácia glukokortikoidov

Lokálna aplikácia glukokortikoidov umožňuje vytvoriť vysokú koncentráciu liečiva v patologickom ohnisku a výrazne znížiť riziko vzniku nežiaducich systémových reakcií. Možnosti pre lokálnu aplikáciu:

Inhalácia (do pľúc alebo nosnej dutiny);

Intraartikulárne, periartikulárne;

Intradermálne (v jazvách);

epidurálny;

Intrakavitárne (intraperikardiálne, intrapleurálne);

rektálne;

Vonkajšie (koža, oči, uši).

Intraartikulárne podanie. Na intra- a periartikulárnu aplikáciu sa používajú vo vode nerozpustné injekčné prípravky. To vytvára vysokú koncentráciu glukokortikoidov v synoviálnej membráne a synoviálnej tekutine, poskytuje maximálny lokálny protizápalový účinok s minimálnou pravdepodobnosťou systémových účinkov.

Indikácie pre intraartikulárne podanie. Reumatoidná artritída, psoriatická artritída, ankylozujúca spondylitída, Reiterova choroba. Intraartikulárne podanie sa používa pri mono- alebo oligoartritíde av prípade polyartritídy - s ťažkým zápalom jedného alebo viacerých kĺbov.

Trvanie účinku závisí od druhu použitého lieku a pohybuje sa od 1 do 3 týždňov. V mnohých prípadoch môže terapeutický účinok závisieť od individuálnej odpovede pacienta a môže trvať až niekoľko mesiacov.

Kontraindikácie. Infekčná artritída, závažná deštrukcia kĺbov, významná osteoporóza, intraartikulárna zlomenina, periartikulárna celulitída, osteomyelitída, bakteriálna endokarditída, sepsa, patológia zrážania krvi.

Periartikulárne podávanie glukokortikoidov výhodne pri pretrvávajúcich, neliečiteľných zápalových ochoreniach periartikulárnych tkanív s bolesťou a dysfunkciou kĺbov.

Indikácie. Kapsulitída, tendovaginitída, burzitída, epikondylitída, plantárna fasciitída, syndróm tunela predlaktia.

Na periartikulárnu aplikáciu je vhodné použiť hydrokortizónacetát * (5-25 mg), pretože jeho účinok je kratší a neguje

Pozitívny vplyv na metabolizmus spojivového tkaniva (zhoršená syntéza bielkovín) je menej výrazný ako u iných liekov.

NLR. Bolesť, dočasná exacerbácia zápalového procesu, infekcia, lokálna atrofia a depigmentácia kože, degeneratívne zmeny v kĺbe, aseptická kostná nekróza, tvorba fistulóznych priechodov (ak kryštály lieku zostanú pozdĺž ihly), poškodenie šliach alebo nervových kmeňov .

prevencia NLR. Prísne dodržiavanie asepsie a antiseptík, použitie tenkej ihly, lokálne anestetiká, 1-2 dni po zákroku pokoj pre kĺb, súčasná injekcia najviac do 3 kĺbov, čo najdlhšie intervaly medzi injekciami do toho istého kĺbu.

kortizón- prípravok prírodného glukokortikoidu, biologicky neaktívny. Aktivuje sa v pečeni a mení sa na hydrokortizón. Má krátkodobé pôsobenie. Používa sa hlavne na substitučnú liečbu nedostatočnosti nadobličiek u pacientov s normálna funkcia pečeň.

Prednizolón Syntetický glukokortikoid, najčastejšie používaný v klinickej praxi a považovaný za štandardný liek. Vzťahuje sa na glukokortikoidy priemerné trvanie akcie.

metylprednizolón v porovnaní s prednizolónom má mierne vyššiu (20 %) glukokortikoidnú aktivitu, minimálny mineralokortikoidný účinok, zriedkavo vyvoláva nežiaduce reakcie (najmä zmeny psychiky, apetít, ulcerogénny účinok). Ideálne pre pulznú terapiu.

dexametazón je fluórovaný homológ hydrokortizónu. Jeden z najsilnejších glukokortikoidov: 7-krát silnejší ako prednizolón, pokiaľ ide o glukokortikoidnú aktivitu. Nemá mineralokortikoidnú aktivitu. Spôsobuje silnú depresiu systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky, výrazné poruchy metabolizmu uhľohydrátov, tukov, vápnika, psychostimulačný účinok, preto sa neodporúča predpisovať ho dlhodobo. Liečivo má niektoré špeciálne indikácie na použitie: bakteriálna meningitída; opuch mozgu; v oftalmológii (keratitída, uveitída a iné); prevencia a liečba nevoľnosti a vracania počas chemoterapie; liečba závažných abstinenčných príznakov pri alkoholizme; prevencia syndrómu respiračnej tiesne u predčasne narodených detí (dexametazón stimuluje syntézu povrchovo aktívnej látky v pľúcnych alveolách); leukémie (nahradenie prednizolónu dexametazónom v prípade

akútna lymfoblastická leukémia výrazne znižuje výskyt poškodenia centrálneho nervového systému).

24.7. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA LIEKOV ZÁKLADNEJ TERAPIE REUMATOIDNEJ ARTRITÍDY

Zlúčeniny zlata

Zlúčeniny zlata sa zvyčajne predpisujú okrem NSAID, ak výrazne nepotláčajú zápal kĺbov. Aurotiomalát* 3 sodný a aurotioglukóza* 3 sa podávajú parenterálne.

Prípravky zlata pôsobia na T-lymfocyty, narúšajú ich aktiváciu a rozvoj autoimunitnej reakcie, podávajú sa intramuskulárne raz týždenne.

Účinnosť liečby reumatoidnej artritídy prípravkami zlata je porovnateľná s účinnosťou metotrexátu. Výhodou je absencia výraznej imunosupresie a nižšie riziko vzniku interkurentných infekcií. Prípravky zlata však spôsobujú mnohé nežiaduce liekové reakcie, ktoré si vyžadujú ich stiahnutie.

Prípravky zlata sú kontraindikované pri ťažkých poruchách pečene, obličiek, tehotenstve a hematologických ochoreniach.

V procese liečby zlatými prípravkami je potrebné kontrolovať zloženie moču, koncentráciu hemoglobínu, počet leukocytov, leukocytový vzorec a počet krvných doštičiek. Tieto štúdie sa opakujú mesiac pred každou injekciou lieku a potom každé 1-2 týždne.

NLR. Svrbenie, dermatitída, stomatitída, proteinúria, agranulocytóza, trombocytopénia, aplastická anémia, hnačka, hepatitída, pneumonitída.

S rozvojom akejkoľvek ADR je liečba zlatými prípravkami prerušená. Ak sú prejavy NLR mierne vyjadrené (mierne svrbenie alebo jednotlivé kožné vyrážky), po 2 týždňoch možno liečbu opatrne obnoviť.

V prípade závažných komplikácií sa dimerkaprol (liek viažuci zlato) používa v dávke 2,5 mg / kg intramuskulárne až 4-6 krát denne počas prvých 2 dní a potom 2 krát denne počas 5-7 dní .

Pri užívaní aurotiomalátu * 3, najmä ak sa uchováva na svetle, je možná krátkodobá reakcia: nával krvi do tváre, tachykardia, mdloby niekoľko minút po podaní. V takých prípadoch

je potrebné prejsť na užívanie inej zlúčeniny zlata – aurotioglukózy *, ktorá takéto reakcie nevyvoláva. Prípravok zlata na perorálne podávanie je auranofin®.

penicilamín

V prípade zlej znášanlivosti alebo nedostatočnej účinnosti prípravkov zlata sa predpisuje penicilamín, ktorý je z hľadiska účinnosti a znášanlivosti oproti nim výrazne horší.

Nežiaduce reakcie (až do 40 %), ktoré si vynútili prerušenie liečby penicilamínom, sú zaznamenané častejšie ako pri liečbe zlatom. Penicilamín môže inhibovať krvotvorbu kostnej drene a spôsobiť proteinúriu, nefrotický syndróm, cholestatický ikterus a iné závažné komplikácie (myasthenia gravis, pemfigus, Goodpastureov syndróm, polymyozitída, lupus-like syndróm), ako aj kožné vyrážky a poruchy chuti. Výskyt prvých príznakov týchto komplikácií si vyžaduje prerušenie liečby. Za výnimku sa považuje porucha chuti, ktorá môže spontánne prejsť. Pred začatím liečby a každé 2-4 týždne počas obdobia užívania lieku musíte urobiť test moču a krvný test s počtom krvných doštičiek.

U detí sa v dôsledku významných nežiaducich účinkov zlaté prípravky a penicilamín veľmi nepoužívajú.

Deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej

Lieky zo skupiny sulfónamidov (sulfasalazín, mesalazín), ktoré sa používajú pri liečbe nekrotizujúcej ulceróznej enterokolitídy, sa predpisujú aj pri ochoreniach spojivového tkaniva (reumatoidná artritída). Pokiaľ ide o účinnosť, nie sú nižšie ako penicilamín, ale prekonávajú ho v znášanlivosti.

Účinok liečiv je spojený s antagonizmom proti kyseline listovej a anticytokínovým účinkom, podobne ako metotrexát.

NLR. Nevoľnosť, vracanie, neutropénia, hemolýza, hepatitída a kožné vyrážky.

Neexistujú žiadne významné rozdiely medzi sulfasalazínom a mesalazínom z hľadiska účinnosti a znášanlivosti. Niektorí pacienti však tolerujú jeden z týchto liekov lepšie ako druhý.

Aminochinolínové lieky

Pre dobrú znášanlivosť sa často používajú antimalariká (chlorochín, hydroxychlorochín), ale v praxi

V skutočnosti sú to najslabšie medzi základnými prostriedkami liečby systémových ochorení spojivového tkaniva.

Účinok liečiv je spôsobený slabou cytotoxickou vlastnosťou a inhibíciou funkcie makrofágov. Môžu sa použiť u pacientov s minimálnymi prejavmi kĺbového syndrómu, pretože účinok sa vyvíja pomaly, po 3-6 mesiacoch nepretržitého užívania.

ADR sú malé a zriedkavé: dermatitída, myopatia a zákal rohovky sú zvyčajne reverzibilné. Pri prvých sťažnostiach na zrak sa liek zruší. Znášanlivosť hydroxychlorochínu je lepšia.

24.8. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA

CYTOSTATIKÁ A IMUNOSUPRESÍVNE LIEKY

Mnohé lieky používané na chemoterapiu malígnych novotvarov majú imunosupresívny účinok a možno ich použiť v transplantológii a liečbe autoimunitných ochorení. Cytostatiká kombinujú podobný mechanizmus účinku a schopnosť blokovať klonálnu aktiváciu B- a T-buniek. Najpoužívanejšie sú azatioprín, mykofenolátmofetil, cyklofosfamid, metotrexát. Iné protinádorové cytostatiká, ako chlorambucil, vinkristín, vinblastín, daktinomycín, sa ako imunosupresíva nepredpisujú.

Pre staršie cytostatiká (azatioprín, cyklofosfamid, metotrexát) je charakteristický účinok na bunky mnohých tkanív a orgánov, nové lieky (misoribín *, mykofenolát mofetil, brekvinar sodný *) selektívnejšie ovplyvňujú imunokompetentné bunky.

cyklosporín aktivuje T-lymfocyty. V súčasnosti je tento liek najrozšírenejší v transplantológii a pri liečbe niektorých autoimunitných ochorení.

Farmakokinetika. Biologická dostupnosť cyklosporínu pri perorálnom podaní je 20-50 %. Tučné jedlá znižujú biologickú dostupnosť, keď sa liek užíva v mäkkých želatínových kapsulách a neovplyvňujú absorpciu cyklosporínu použitého vo forme mikroemulzie. Maximálna koncentrácia sa dosiahne 1,3-4 hodiny po požití. Cyklosporín je vďaka svojej dobrej rozpustnosti v tukoch rovnomerne distribuovaný v tele (distribučný objem -

13 l / kg), najmä v pečeni, pľúcach, obličkách, pankrease, slezine, tukovom tkanive, lymfatické uzliny kde koncentrácia liečiva prevyšuje plazmu. Cyklosporín slabo preniká cez hematoencefalickú bariéru a do materského mlieka, hoci prechádza cez placentárnu bariéru a je detekovaný v plodovej vode. 50-60% liečiva sa akumuluje v erytrocytoch, 10-20% - v leukocytoch, zvyšok sa viaže na plazmatické lipoproteíny a v menšej miere na albumín. T 1 / 2 -6 h Liečivo podlieha biotransformácii v pečeni za vzniku viac ako 30 metabolitov, ktoré sa vylučujú hlavne žlčou. Eliminácia je znížená s poruchou funkcie pečene a u starších pacientov.

Farmakodynamika. Cyklosporín selektívne inhibuje aktivitu CD4 T-lymfocytov, inhibuje skoré fázy bunkovej odpovede na antigény a regulačné stimuly narušením funkcie proteínov podieľajúcich sa na aktivácii T-lymfocytov a expresii génov kódujúcich syntézu cytokínov (IL -2, IL-3, IL-4, TNF). Cyklosporín tiež inhibuje chemotaxiu mononukleárnych fagocytov, expresiu antigénov triedy II hlavného histokompatibilného komplexu na membránach buniek prezentujúcich antigén.

Indikácie. Cyklosporín zostáva hlavným liekom na prevenciu odmietnutia transplantátu (pri transplantácii obličiek, srdca, pečene a iných orgánov) ako monoterapia alebo v kombinácii s glukokortikoidmi. Predpisuje sa aj pri autoimunitných ochoreniach: Behcetov syndróm, endogénna uveitída, psoriáza, atopická dermatitída, reumatoidná artritída, Crohnova choroba (druh ulceróznej kolitídy).

NLR. Cyklosporín má nefrotoxický účinok, ktorý často vedie k vysadeniu lieku. Hypertenzia, hepatotoxicita, neurotoxicita, hirsutizmus, hyperplázia ďasien a dyspeptické javy sa vyvíjajú menej často.

Interakcia s inými liekmi. Cyklosporín interaguje s mnohými liekmi ovplyvňovaním cytochrómu P-450. Koncentráciu cyklosporínu znižujú barbituráty, karbamazepín, rifampicín, sulfónamidy, fenytoín. Koncentrácia cyklosporínu sa zvyšuje pri súčasnom podávaní amfotericínu B, erytromycínu, ketokonazolu, glukokortikoidov, niektorých antagonistov vápnika (verapamil, diltiazem), doxycyklínu. Metoklopramid zvyšuje absorpciu cyklosporínu.

azatioprín

Syntetický derivát 6-merkaptopurínu. Imunosupresívny účinok azatioprínu je silnejší ako jeho cytotoxický účinok.

Farmakokinetika. Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní je približne 20 %. Maximálna koncentrácia liečiva sa dosiahne po 1-2 hodinách.Najvyššie koncentrácie sa vytvárajú v tkanivách pečene, čriev, ako aj v obličkách, pľúcach, slezine, svaloch. Liečivo sa rýchlo biotransformuje a má veľmi variabilný polčas (v priemere asi 5 hodín). Azatioprín a jeho metabolity sa vylučujú obličkami.

Farmakodynamika. Azatioprín inhibuje proliferáciu všetkých rýchlo sa deliacich buniek a T-lymfocytov vo väčšej miere ako B-lymfocyty v dôsledku narušenej syntézy DNA. Azatioprín má škodlivý účinok na bunky počas mitózy, takže je účinný pred aj po injekcii antigénu.

Indikácie. Pri transplantácii orgánov (predovšetkým obličiek) na prevenciu odmietnutia transplantátu v kombinácii s cyklosporínom alebo glukokortikoidmi alebo ako monoterapia. Azatioprín sa považuje za rezervný liek na niektoré autoimunitné ochorenia (závažná reumatoidná artritída refraktérna na glukokortikoidy).

NLR.Útlm kostnej drene (leukopénia, trombocytopénia), gastrointestinálne reakcie, hepatotoxicita, alopécia, zvýšená náchylnosť na infekcie, mutagenita, karcinogenita.

Interakcia s inými liekmi. Pri súčasnom užívaní alopurinolu sa zvyšuje toxicita azatioprínu. Ak je to potrebné, súčasné vymenovanie týchto liekov by malo znížiť dávku azatioprínu o 25-35%.

cyklofosfamid

Farmakokinetika. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva, biologická dostupnosť viac ako 75 %. Väzba na plazmatické bielkoviny je nízka a metabolizuje sa v pečeni. Maximálna koncentrácia sa dosiahne za 2-3 hodiny T 1/2 3-12 hodín Vylučuje sa obličkami hlavne vo forme metabolitov, 5-25 % v nezmenenej forme.

Farmakodynamika. Cyklofosfamid inhibuje syntézu DNA proliferujúcich aj pokojových buniek, inhibuje aktivitu B- a T-lymfocytov. Vo väčšej miere ovplyvňuje B-lymfocyty a tým aj aktivitu genézy protilátok.

Indikácie. Transplantácia kostnej drene. V nízkych dávkach sa cyklofosfamid využíva pri liečbe autoimunitných ochorení, ako napr

ako systémový lupus erythematosus, Wegenerova granulomatóza, idiopatická trombocytopenická purpura, reumatoidná artritída, dermatomyozitída.

NLR. Pri predpisovaní veľkých dávok sa pozoruje rozvoj hemoragickej cystitídy, kardiotoxicita, ťažká pancytopénia, infekcie, toxické zranenie obličky. Zriedkavo sa rozvíja anémia, trombocytopénia. Extrémne zriedkavo sa vyskytujú anafylaktické reakcie, hemoragická kolitída, hepatitída, stomatitída.

Interakcia s inými liekmi. Cyklofosfamid zosilňuje supresiu kostnej drene inými myelotoxickými liekmi. Možná zvýšená kardiotoxicita pri použití cyklofosfamidu s doxorubicínom a zvýšená hepatotoxicita pri súčasnom použití s ​​azatioprínom, chlorambucilom, glukokortikoidmi, cyklosporínom.

metotrexát

Farmakokinetika. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne 1-4 hodiny po požití a 40 minút po intravenóznom podaní. Biologická dostupnosť je 60-70%. T 1 / 2 -10 h Vylučuje sa hlavne obličkami. Časť liečiva sa viaže na bielkoviny a môže zostať v tkanivách až 1 mesiac.

Farmakodynamika. Použitie metotrexátu vo vysokých dávkach vedie k potlačeniu enzýmov závislých od folátov, syntéze purínov, a teda k smrti proliferujúcich buniek - vyvíja sa prevažne cytotoxický účinok.

Pri predpisovaní v malých a stredných dávkach prevažuje imunosupresívny účinok lieku v dôsledku potlačenia syntézy prozápalových cytokínov, indukcie apoptózy aktivovaných T-lymfocytov a inhibície motility neutrofilov. Metotrexát tiež potláča humorálnu väzbu imunitného systému a znižuje koncentráciu imunoglobulínov tried G, M a A.

Indikácie. Liek druhej línie na liečbu reumatoidnej artritídy. Priraďte k liečbe psoriázy, refraktérnej na štandardnú terapiu, psoriatickej artritídy, dermatomyozitídy.

NLR. Nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, hnačka, zvýšená aktivita transamináz. Pri dlhodobom používaní metotrexátu má 40 % pacientov hepatotoxicitu závislú od dávky s možným rozvojom fibrózy a cirhózy pečene. Je možný útlm kostnej drene, pneumonitída, anafylaxia. Má teratogénny a karcinogénny účinok.

Interakcia s inými liekmi. Metotrexát zvyšuje hepatotoxicitu iných liekov. Pri kombinácii s fenylbutazónom sa zvyšuje riziko útlmu kostnej drene. Penicilíny a probenicid* zvyšujú a fenytoín znižuje plazmatickú koncentráciu metotrexátu. Súbežné podávanie pyrimetamínu, triamterénu, trimetoprimu môže viesť k zvýšeniu toxických účinkov metotrexátu.

24.9. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA PRÍPRAVKOV NA MONOKLONÁLNE PROTILÁTKY

Tradičná liečba NSAID, glukokortikoidmi, klasickými imunosupresívami je neúčinná u 25-50% pacientov s reumatoidnou artritídou, neznižuje aktivitu ochorenia a nezabraňuje progresii osteochondrálnej deštrukcie a invalidity pacientov. Kľúčovým cytokínom pri rozvoji ochorenia je tumor nekrotizujúci faktor-alfa, ktorý produkujú monocyty, makrofágy, fibroblasty a Ti B-lymfocyty. Spôsobuje rozvoj chronického zápalu, deštrukciu chrupaviek a kostí, úbytok kostnej hmoty, sprostredkúva zápalovú odpoveď a podieľa sa na modulácii imunitného systému. TNF-α je dôležitý pri rozvoji autoimunitných a zápalové ochorenia. Blokátory TNF-α (infliximab, adalimumab) sa používajú ako lieky na liečbu reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy a Crohnovej choroby.

Infliximab (Remicade*) je chimérická monoklonálna protilátka IgG1 zložená zo 75 % ľudského proteínu a 25 % myšacieho proteínu. Imunosupresívne činidlo má vysokú afinitu k TNF-a.

Liečivo sa rýchlo viaže a vytvára stabilnú zlúčeninu s rozpustnými a transmembránovými formami ľudského TNF-α, čím sa znižuje jeho funkčná aktivita. Špecifickosť infliximabu vzhľadom na TNF-α je potvrdená jeho neschopnosťou neutralizovať cytotoxický účinok lymfotoxínu-cytokínu pomocou rovnakých receptorov ako TNF-α.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametre (C max , distribučný objem, AUC) sú závislé od dávky. C max po jednorazovej intravenóznej infúzii

zii pri dávke 5 mg / kg je 118 mcg / ml, distribučný objem je 3 litre. Konečná T 1 / 2 -9,5 dňa. Vydané do 6 mesiacov.

Indikácie na použitie

Reumatoidná artritída (s neúčinnosťou predchádzajúcej liečby vrátane metotrexátu). Crohnova choroba (závažný priebeh s neúčinnosťou štandardnej liečby vrátane glukokortikoidov a / alebo imunosupresív).

NLR

Alergické reakcie (oneskorený typ): myalgia a / alebo artralgia s horúčkou, žihľavka, svrbenie, opuch tváre, pier, rúk, dysfágia. Použitie lieku 2-4 roky po poslednej dávke u väčšiny pacientov je sprevádzané rozvojom alergických reakcií. NLR iných orgánov a systémov: závraty, mdloby, návaly krvi na pokožku tváre, zvýšenie alebo zníženie krvného tlaku, nevoľnosť, hnačka, dyspepsia, anémia, leukopénia, lymfadenopatia.

Interakcia s inými liekmi

Metotrexát znižuje tvorbu protilátok proti infliximabu a zvyšuje jeho plazmatickú koncentráciu.

adalimumab. Selektívne sa viaže na TNF, blokuje jeho interakciu s povrchovými bunkovými p55- a p75-receptormi a neutralizuje funkcie TNF. Zmení odozvu biologické reakcie, ktoré sú kontrolované TNF, vrátane zmien adhéznych molekúl, ktoré spôsobujú migráciu leukocytov. Znižuje koncentráciu C-reaktívny proteín ESR, sérové ​​cytokíny

(IL-6).

Farmakokinetika

Pomaly sa vstrebáva. Biologická dostupnosť po jednorazovej subkutánnej injekcii 40 mg je 64 %. TC max - 5 dní. Distribučný objem na intravenózne podanie je 4,7-6 litrov. Koncentrácia v synoviálnej tekutine - 31-96% séra. Vychádza pomaly. Klírens - 12 ml / h; závisí od telesnej hmotnosti a prítomnosti protilátok proti adalimumabu. Klírens a T1/2 sa významne nemenia pri dávke 0,25-10 mg/kg. Vek má minimálny vplyv na klírens. T 1 / 2 s intravenóznym a subkutánnym podaním - 2 týždne

(10-20 dní).

Indikácie na použitie

Exacerbácia stredne ťažkej a ťažkej reumatoidnej artritídy, psoriatickej artritídy, ankylozujúcej spondylitídy.

NLR. Bolesť hlavy, závrat, parestézia, zvýšený krvný tlak, nevoľnosť, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, anémia, lymfopénia. Miestne reakcie: bolesť, opuch, začervenanie, svrbenie v mieste vpichu.

Kontraindikácie

Precitlivenosť (vrátane latexu), infekčné ochorenia (tuberkulóza), vek do 18 rokov, tehotenstvo, dojčenie.

Interakcia

Jednorazové a opakované použitie s metotrexátom znižuje klírens adalimumabu o 29 % a 44 %, čo si však nevyžaduje úpravu dávky metotrexátu a adalimumabu.

Klinická farmakológia a farmakoterapia: učebnica. - 3. vydanie, prepracované. a dodatočné / vyd. V. G. Kukes, A. K. Starodubtsev. - 2012. - 840 b.: chor.

Zmiešané ochorenie spojivového tkaniva (MCTD)- druh klinicko-imunologického syndrómu systémového zápalového poškodenia spojivového tkaniva, ktorý sa prejavuje kombináciou jednotlivých príznakov SJS, polymyozitídy (dermatomyozitídy), SLE, protilátok proti solubilnému nukleárnemu ribonukleoproteínu (RNP) vo vysokých titroch; prognóza je priaznivejšia ako tie choroby, ktorých znaky tvoria syndróm.

MCTD prvýkrát opísal G. G. Sharp a kol. ako akýsi „syndróm rôznych reumatických ochorení“. Napriek tomu, že v nasledujúcich rokoch bolo hlásených veľa pozorovaní v rôznych krajinách, podstata CTD stále nie je odhalená, ani nebola prijatá jasná odpoveď - či už ide o nezávislú nozologickú formu alebo o zvláštny variant jedného z difúznych spojivových tkanív. choroby - SLE na prvom mieste.

Čo vyvoláva/príčiny zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva:

Pri vzniku ochorenia zohrávajú úlohu zvláštne poruchy imunity prejavujúce sa dlhodobo pretrvávajúcim zvýšením protilátok proti RNP, hypergamaglobulinémiou, hypokomplementémiou a prítomnosťou cirkulujúcich imunokomplexov. V stenách krvných ciev svalov, glomeruloch obličiek a dermoepidermálnom spojení dermis sa nachádzajú depozity TgG, IgM a komplementu, v postihnutých tkanivách sú lymfoidné a plazmatické bunkové infiltráty. Boli zistené zmeny v imunoregulačných funkciách T-lymfocytov. Charakteristickým znakom patogenézy CTD je vývoj proliferatívnych procesov vo vnútorných a stredných membránach veľkých ciev s klinikou pľúcnej hypertenzie a iných cievnych prejavov.

Príznaky zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva:

Ako je uvedené v definícii CTD, kliniku ochorenia určujú také príznaky SJS, ako je Raynaudov syndróm, opuchy rúk a hypokinéza pažeráka, ako aj príznaky polymyozitídy a SLE vo forme polyartralgie alebo rekurentnej polyartritídy. , kožné vyrážky, ale s niektorými inherentnými vlastnosťami.

Raynaudov syndróm- jeden z najviac časté príznaky. Najmä podľa našich materiálov bol Raynaudov syndróm zaznamenaný u všetkých pacientov s rozpoznaným CTD. Raynaudov syndróm je nielen častým, ale často aj skorým príznakom ochorenia, na rozdiel od SJS však prebieha miernejšie, často až dvojfázovo, a vznik ischemickej nekrózy alebo vredov je extrémne zriedkavý.

Raynaudov syndróm pri CTD je spravidla sprevádzaný opuchmi rúk až po vývoj „klobásového“ tvaru prstov, ale toto štádium mierneho edému prakticky nekončí induráciou a atrofiou kože s pretrvávajúcou flexiou kontraktúry (sklerodaktýlia), ako pri SJS.

Veľmi zvláštne svalové príznaky- v klinický obraz ochoreniam dominuje bolesť a svalová slabosť v proximálnych svaloch končatín s rýchlym zlepšením pod vplyvom stredných dávok kortikoterapie. Obsah svalových enzýmov (kreatínfosfokináza, aldoláza) sa mierne zvyšuje a rýchlo sa normalizuje pod vplyvom hormonálnej terapie. Je mimoriadne zriedkavé, že sa pozorujú kožné lézie na kĺboch ​​prstov, heliotropné sfarbenie očných viečok a telangiektázie pozdĺž okraja nechtového lôžka, ktoré sú charakteristické pre dermatomyozitídu.

Zvláštne kĺbové príznaky. Účasť na patologickom procese kĺbov sa pozoruje takmer u všetkých pacientov, najmä vo forme migrujúcej polyartralgie a u 2/3 pacientov s polyartritídou (neerozívnou a spravidla nedeformujúcou), aj keď niekoľko u pacientov sa vyvinie ulnárna deviácia a subluxácie v kĺboch ​​jednotlivých prstov. Charakteristické je zapojenie veľkých kĺbov do procesu spolu s porážkou malých kĺbov rúk, ako pri SLE. Občas sú erozívno-deštruktívne zmeny na kĺboch ​​rúk na nerozoznanie od RA. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov aj v našom ústave.

Hypokinéza pažeráka U pacientov sa rozpoznáva a je spojená s dôkladnosťou nielen röntgenových štúdií, ale aj manometrických, avšak narušenie pohyblivosti pažeráka zriedka dosahuje taký stupeň ako pri SJS.

Poškodenie seróznych membrán nie je taký častý ako pri SLE, ale pri MCTS bola popísaná bilaterálna efúzna pleuristika a perikarditída. Výrazne častejšie dochádza k zapojeniu do patologického procesu pľúc (poruchy ventilácie, zníženie vitálnej kapacity a pri RTG vyšetrení - spevnenie a deformácia pľúcneho vzoru). Zároveň môžu u niektorých pacientov zohrávať hlavnú úlohu pľúcne symptómy, ktoré sa prejavujú narastajúcou dýchavičnosťou a/alebo príznakmi pľúcnej hypertenzie.

Zvláštnosťou MWTP je vzácnosť poškodenie obličiek(podľa literatúry u 10-15 % pacientov), ​​ale u tých pacientov, ktorí majú stredne závažnú proteinúriu, hematúriu alebo morfologické zmeny v biopsii obličky, sa zvyčajne zaznamená benígny priebeh. Vývoj nefrotického syndrómu je extrémne zriedkavý. Napríklad podľa kliniky bolo poškodenie obličiek zaznamenané u 2 z 21 pacientov s CTD.

Zriedkavo je diagnostikovaná aj cerebrovaskulitída, avšak mierna polyneuropatia je častým príznakom na klinike CTD.

Medzi všeobecnými klinické prejavy choroby sú zaznamenané v rôznych stupňoch závažnosti febrilná reakcia a lymfadenopatia(u 14 z 21 pacientov) a zriedkavo splenomegália a hepatomegália.

Pri CTD sa často vyvinie Sjögrenov syndróm, prevažne benígny priebeh, ako pri SLE.

Diagnóza zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva:

• Laboratórne údaje

Všeobecné klinické laboratórne údaje pre CTD sú nešpecifické. Približne polovica pacientov v aktívnej fáze ochorenia má strednú hypochrómnu anémiu a sklon k leukopénii, všetci majú zrýchlenú ESR. Sérologické štúdie však odhaľujú nárast, ktorý je pre pacientov celkom charakteristický. antinukleárny faktor(ANF) so škvrnitým typom imunofluorescencie.

U pacientov s CTD sa protilátky proti jadrovému ribonukleoproteínu (RNP), jednému z rozpustných jadrových antigénov citlivých na účinky ribonukleázy a trypsínu, nachádzajú vo vysokom titri. Ako sa ukázalo, sú to protilátky proti RNP a iným rozpustným jadrovým antigénom, ktoré určujú jadrový typ imunofluorescencie. V podstate tieto sérologické znaky spolu s vyššie uvedenými klinickými rozdielmi od klasických nozologických foriem slúžili ako základ pre izoláciu syndrómu CTD.

Okrem toho je často zaznamenaná gipsrgamaglobulipsmia, často nadmerná, ako aj výskyt RF. MCTD sa zároveň vyznačuje najmä pretrvávaním a závažnosťou týchto porúch bez ohľadu na kolísanie aktivity patologického procesu. Zároveň v aktívnej fáze ochorenia nie sú cirkulujúce imunitné komplexy a mierna hypokomplementémia až také zriedkavé.

Liečba zmiešaného ochorenia spojivového tkaniva:

Charakteristická je na rozdiel od SJS vysoká účinnosť GCS aj v stredných a nízkych dávkach.

Keďže v posledných rokoch existuje tendencia k rozvoju nefropatie a pľúcnej hypertenzie, pacienti s týmito ochoreniami klinické príznaky niekedy je potrebné použiť veľké dávky kortikosteroidov a cytostatických liekov.

Prognóza ochorenia je vo všeobecnosti uspokojivá, boli však opísané úmrtia, ktoré sa vyskytujú najmä v dôsledku zlyhania obličiek alebo pľúcnej hypertenzie.

S ktorými lekármi by ste sa mali poradiť, ak máte zmiešané ochorenie spojivového tkaniva:

Reumatológ

Máte z niečoho obavy? Chcete sa dozvedieť podrobnejšie informácie o Zmiešanom ochorení spojiva, jeho príčinách, symptómoch, spôsoboch liečby a prevencie, priebehu ochorenia a diéte po ňom? Alebo potrebujete kontrolu? Môžeš objednať sa k lekárovi- POLIKLINIKA eurlaboratórium vždy k vašim službám! Najlepší lekári vás vyšetria, preštudujú vonkajšie znaky a pomôžu identifikovať chorobu podľa príznakov, poradia vám a poskytnú potrebnú pomoc a stanovia diagnózu. môžete tiež zavolajte lekára domov. POLIKLINIKA eurlaboratórium otvorené pre vás 24 hodín denne.

Ako kontaktovať kliniku:
Telefón našej kliniky v Kyjeve: (+38 044) 206-20-00 (multikanál). Sekretárka kliniky vám vyberie vhodný deň a hodinu na návštevu lekára. Naše súradnice a smer sú uvedené. Pozrite sa na ňu podrobnejšie o všetkých službách kliniky.

(+38 044) 206-20-00

Ak ste v minulosti vykonali nejaký výskum, ich výsledky určite zoberte na konzultáciu s lekárom. Ak štúdie nie sú ukončené, urobíme všetko potrebné na našej klinike alebo s kolegami na iných klinikách.

ty? Musíte byť veľmi opatrní na svoje celkové zdravie. Ľudia nevenujú dostatočnú pozornosť symptómy ochorenia a neuvedomujú si, že tieto choroby môžu byť život ohrozujúce. Je veľa chorôb, ktoré sa na našom tele najskôr neprejavia, no nakoniec sa ukáže, že na ich liečbu je už, žiaľ, neskoro. Každá choroba má svoje špecifické znaky, charakteristické vonkajšie prejavy – tzv symptómy ochorenia. Identifikácia symptómov je prvým krokom k diagnostike chorôb vo všeobecnosti. Ak to chcete urobiť, musíte to urobiť niekoľkokrát do roka byť vyšetrený lekárom nielen na predchádzanie hroznej chorobe, ale aj na udržanie zdravého ducha v tele a celkovo v tele.

Ak chcete lekárovi položiť otázku, využite sekciu online poradne, možno tam nájdete odpovede na svoje otázky a čítate tipy na starostlivosť o seba. Ak vás zaujímajú recenzie o klinikách a lekároch, skúste si potrebné informácie nájsť v sekcii. Zaregistrujte sa aj na lekárskom portáli eurlaboratórium byť neustále informovaný o najnovších novinkách a aktualizáciách informácií na stránke, ktoré vám budú automaticky zasielané poštou.

Ďalšie ochorenia zo skupiny Choroby pohybového aparátu a spojivového tkaniva:

Sharpov syndróm

Alkaptonúria a ochronotická artropatia

Alergická (eozinofilná) granulomatózna angiitída (Churgov-Straussovej syndróm)

Artritída pri chronickom ochorení čriev (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba)

Artropatia s hemochromatózou

Bechterevova choroba (ankylozujúca spondylitída)

Kawasakiho choroba (mukokutánny žľazový syndróm)

Kashin-Beckova choroba

Takayasuova choroba

Whippleova choroba

Brucelárna artritída

Mimokĺbový reumatizmus

Hemoragická vaskulitída

Hemoragická vaskulitída (Schonlein-Henochova choroba)

Obrovská bunková arteritída

Hydroxyapatitová artropatia

Hypertrofická pľúcna osteoartropatia (Marie-Bambergerova choroba)

Gonokoková artritída

Wegenerova granulomatóza

Dermatomyozitída (DM)

Dermatomyozitída (polymyozitída)

dysplázia bedrového kĺbu

dysplázia bedrového kĺbu

Difúzna (eozinofilná) fasciitída

Struma

Yersinia artritída

Intermitentná hydrartróza (prerušovaná vodnateľnosť kĺbu)

Infekčná (pyogénna) artritída

Itsenko - Cushingova choroba

lymská choroba

Styloiditída lakťa

Intervertebrálna osteochondróza a spondylóza

Myotendinitída

Viacnásobné dysostózy

Mnohopočetná retikulohistiocytóza

mramorová choroba

Vertebrálna neuralgia

Neuroendokrinná akromegália

Tromboangiitis obliterans (Buergerova choroba)

Nádor na vrchole pľúc

Osteoartróza

osteopoikilia

Akútna infekčná artritída

Palindromický reumatizmus

periartróza

Pravidelné ochorenie

Pigmentovaná villezanodulárna synovitída (hemoragická synovitída)

Pyrofosfátová artropatia

Autoimunitné ochorenia- ide o ochorenia spojené s narušeným fungovaním imunitného systému človeka, ktorý začne vlastné tkanivá vnímať ako cudzie a poškodzovať ich. Takéto ochorenia sa tiež nazývajú systémové, pretože spravidla je ovplyvnený celý systém alebo dokonca celé telo.

V našej dobe často hovoria o nových infekciách, ktoré predstavujú hrozbu pre celé ľudstvo. Ide predovšetkým o AIDS, ako aj SARS (SARS), vtáčiu chrípku a ďalšie vírusové ochorenia. Ak si spomínate na históriu, väčšina nebezpečných vírusov a baktérií bola porazená, a to najmä vďaka stimulácii vlastného imunitného systému (očkovanie).

Mechanizmus výskytu týchto procesov ešte nebol identifikovaný. Špecialisti nedokážu pochopiť, s čím je spojená negatívna reakcia imunitného systému na vlastné tkanivá. Trauma, stres, hypotermia, rôzne infekčné choroby atď. môžu vyvolať zlyhanie v tele.

Diagnostikou a liečbou systémových ochorení sa môžu zaoberať takí lekári ako všeobecný lekár, imunológ, reumatológ a ďalší špecialisti.

Príklady

Najznámejším ochorením z tejto skupiny je reumatoidná artritída. Táto choroba však v žiadnom prípade nie je najčastejšou autoimunitnou patológiou. Najčastejšie autoimunitné ochorenie štítna žľaza- difúzna toxická struma (Gravesova choroba) a Hashimotova tyreoiditída. Podľa autoimunitného mechanizmu sa tiež vyvíja cukrovka Typ I, systémový lupus erythematosus a roztrúsená skleróza.

Nielen choroby, ale aj niektoré syndrómy môžu mať autoimunitný charakter. Typickým príkladom sú chlamýdie, pohlavné ochorenie spôsobené chlamýdiami. Pri tomto ochorení sa môže vyvinúť takzvaný Reiterov syndróm, ktorý sa vyznačuje poškodením očí, kĺbov a urogenitálnych orgánov. Tieto prejavy nie sú spojené s priamou expozíciou mikróbu, ale vznikajú v dôsledku autoimunitných reakcií.

Dôvody

V procese dozrievania imunitného systému, ktorého hlavný čas pripadá na obdobie od narodenia do 13-15 rokov, prechádzajú lymfocyty - bunky imunitného systému "tréningom" v týmusu a lymfatických uzlinách. Každý bunkový klon zároveň získava schopnosť rozpoznať určité cudzie proteíny, aby mohol v budúcnosti bojovať s rôznymi infekciami.

Niektoré lymfocyty sa naučia rozpoznávať proteíny svojho tela ako cudzie. Normálne sú takéto lymfocyty prísne kontrolované imunitným systémom a pravdepodobne slúžia na ničenie defektných alebo chorých buniek tela. U niektorých ľudí sa však kontrola nad týmito bunkami stráca, zvyšuje sa ich aktivita a spúšťa sa proces deštrukcie normálnych buniek – vzniká autoimunitné ochorenie.

Príčiny autoimunitných ochorení nie sú dobre pochopené, ale existujúce informácie nám umožňujú rozdeliť ich na externé a interné.

Vonkajšie príčiny sú väčšinou pôvodcami infekčné choroby alebo fyzické vystavenie, ako je ultrafialové žiarenie alebo žiarenie. Pri zasiahnutí určitého tkaniva ľudského tela menia svoje vlastné molekuly tak, že ich imunitný systém vníma ako cudzie. Po „útoku“ na postihnutý orgán imunitný systém spôsobí chronický zápal a následne ďalšie poškodenie ich vlastných tkanív.

Ďalšou vonkajšou príčinou je rozvoj krížovej imunity. Stáva sa to vtedy, keď je pôvodca infekcie „podobný“ vlastným bunkám – v dôsledku toho imunitný systém súčasne ovplyvňuje mikrób aj bunky (jedno z vysvetlení Reiterovho syndrómu pri chlamýdiách).

Vnútornými príčinami sú v prvom rade génové mutácie, ktoré sú dedičné.

Niektoré mutácie môžu zmeniť antigénnu štruktúru určitého orgánu alebo tkaniva, čím bránia lymfocytom rozpoznať ich ako „svoje“ – takéto autoimunitné ochorenia sú tzv. orgánovo špecifické. Potom sa zdedí aj samotná choroba (rovnaké orgány budú postihnuté rôzne generácie).

Iné mutácie môžu narušiť rovnováhu imunitného systému narušením kontroly autoagresívnych lymfocytov. Vtedy môže človek pod vplyvom stimulujúcich faktorov ochorieť na orgánovo nešpecifické autoimunitné ochorenie, ktoré postihuje mnohé systémy a orgány.

Liečba. Sľubné metódy

Liečba autoimunitných (systémových) ochorení spočíva v užívaní protizápalových liekov a liekov, ktoré potláčajú imunitný systém(sú veľmi toxické a takáto terapia prispieva k náchylnosti na všetky druhy infekcií).

Existujúce lieky nepôsobia na pôvodcu ochorenia a dokonca ani na postihnutý orgán, ale na celý organizmus. Vedci sa snažia vyvinúť zásadne nové metódy, ktoré budú fungovať lokálne.

Hľadanie nových liekov proti autoimunitným ochoreniam sleduje tri hlavné cesty.

Najsľubnejšou z metód sa javí génová terapia, ktorou bude možné nahradiť defektný gén. Praktické uplatnenie génovej terapie je však ešte ďaleko a mutácie zodpovedajúce konkrétnemu ochoreniu neboli nájdené vo všetkých prípadoch.

Ak sa ukáže, že príčinou je strata kontroly tela nad bunkami imunitného systému, potom niektorí výskumníci navrhujú jednoducho ich nahradiť novými, po tom, čo predtým vykonali tvrdú imunosupresívnu liečbu. Táto technika už bola testovaná a vykazuje uspokojivé výsledky pri liečbe systémového lupus erythematosus a roztrúsenej sklerózy, ale stále nie je známe, ako dlho tento účinok trvá a či je potlačenie „starej“ imunity pre telo bezpečné.

Možno pred ostatnými budú dostupné metódy, ktoré neodstraňujú príčinu choroby, ale špecificky odstraňujú jej prejavy. V prvom rade ide o lieky na báze protilátok. Sú schopní blokovať útok vlastných tkanív imunitným systémom.

Ďalším spôsobom je vymenovanie látok zapojených do jemnej regulácie imunitného procesu. To znamená, že nehovoríme o látkach, ktoré potláčajú imunitný systém ako celok, ale o analógoch prírodných regulátorov, ktoré pôsobia len na určité typy buniek.

Priatelia, dnes sa s vami porozprávame o zmiešanom ochorení spojivového tkaniva. Počuli ste už o tomto?

Synonymá: krížový syndróm, prekryvný syndróm, Sharpov syndróm.

Čo je toto? Zmiešané ochorenie spojivového tkaniva (MCTD) je druh syndrómu, v ktorom existujú znaky rôzne choroby spojivového tkaniva (analógia s klbkom vlákna). Môžu to byť rôzne prejavy dermatomyozitídy, ako aj často sprievodné („suchý syndróm“).

Okolo FFT bolo vždy veľa rečí a teórií. Otázka je prirodzená: čo to je - nezávislá choroba alebo nejaký druh atypická forma už známe ochorenie spojivového tkaniva (napríklad lupus, sklerodermia atď.).

V súčasnosti sa MCTD vzťahuje na nezávislé choroby spojivového tkaniva, hoci niekedy sa choroba, ktorá debutuje ako MCTD, neskôr „vyleje“ do typických chorôb spojivového tkaniva. MCTD by sa nemalo zamieňať s nediferencovaným ochorením spojivového tkaniva.

Prevalencia nie je presne známe, pravdepodobne nie viac ako 2-3% z celkovej hmotnosti všetkých ochorení spojivového tkaniva. Väčšinou sú choré mladé ženy (vrchol výskytu 20-30 rokov).

Príčina. Bola navrhnutá možná genetická úloha v dôsledku prítomnosti rodinných prípadov CTD.

klinický obraz.

Prejavy ochorenia sú veľmi rôznorodé a dynamické. Na začiatku ochorenia často dominujú príznaky systémovej sklerodermie ako: Raynaudov syndróm, opuchy rúk alebo prstov, bolesti pri lietaní v kĺboch, horúčka, lymfadenopatia, menej často kožné vyrážky typické pre lupus. Následne sa objavia známky poškodenia vnútorné orgány, ako je hypotenzia pažeráka a ťažkosti s prehĺtaním potravy, poškodenie pľúc, srdca, nervového systému, obličiek, svalov atď.

Najčastejšie príznaky CTD (v zostupnom poradí):

• Artritída alebo bolesť kĺbov
  
• Raynaudov syndróm
  
• Hypotenzia pažeráka
  
• Poškodenie pľúc
  
• Opuch rúk
  
• Myozitída
  
• Lymfadenopatia
  
• Kožné lézie ako pri SJS
  
• Poškodenie seróznych membrán (pleura, osrdcovník)
  
• Poškodenie obličiek
  
• Poškodenie nervového systému
  
• Sjögrenov syndróm

kĺbov : nestabilná a migrujúca polyartritída, migrujúca bolesť kĺbov. Môžu byť postihnuté akékoľvek kĺby (veľké, malé), proces je oveľa benígnejší ako napríklad pri reumatoidnej artritíde.

Raynaudov syndróm- jeden z najskorších a najtrvalejších prejavov.

Opuch prstov a cysta d - mäkké, vankúšovité opuchy rúk. Často pozorované v spojení s Raynaudov syndróm.

svaly: od miernej a migrujúcej bolesti svalov až po ťažké lézie ako pri dermatomyozitíde.

Pažerák: mierne pálenie záhy, porucha prehĺtania.

Serózne membrány a: perikarditída, zápal pohrudnice.

Pľúca: dýchavičnosť, zvýšený tlak v pľúcnej tepne.

Kožené: lézie sú veľmi rôznorodé a variabilné: pigmentácia, diskoidný lupus, typický „motýľ“, difúzne vypadávanie vlasov, kožné lézie okolo očí (Gottronov príznak) atď.

obličky: stredne závažná proteinúria, hematúria (výskyt bielkovín a červených krviniek v moči), zriedkavo sa rozvinie ťažká nefritída.

Nervový systém: polyneuropatia, meningitída, migréna.

Diagnostika.

Pripisuje sa veľký význam laboratórna diagnostika NWST. Môže to byť: anémia, leukopénia, menej často - trombocytopénia, zvýšená ESR, reumatoidný faktor, cirkulujúce imunitné komplexy (CIC), AsAt, CPK, LDH.

Protilátky proti nukleárnemu ribonukleoproteínu (RNP) sú špecifickým laboratórnym markerom CTD, ktorý sa nachádza v 80 – 100 % prípadov. Keď sa deteguje ANF, zaznamená sa škvrnitý typ luminiscencie (granulárna, sieťovaná).

Diagnóza je založená na symptómoch a prítomnosti RNP.

Liečba.

Hlavnou terapiou sú hormóny v rôznych dávkach v závislosti od aktivity a klinických prejavov. Trvanie liečby je od niekoľkých mesiacov do niekoľkých rokov. Môžu sa použiť aj cytostatiká, NSAID, symptomatická liečba.

Napriek tomu, že MCTS je výbušnou zmesou takých závažných ochorení ako SJS, SLE, dermatomyozitída a pod., prognóza je zvyčajne lepšia ako u pacientov s typickými ochoreniami spojiva.

SYSTÉMOVÉ OCHORENIA SPOJIVÉHO TKANIVA (REUMATICKÉ OCHORENIA)Systémové ochorenia spojivového tkaniva v súčasnosti tzv reumatické ochorenia. Donedávna sa nazývali kolagén [Klemperer P., 1942], čo neodrážalo ich podstatu. Pri reumatických ochoreniach je postihnutý celý systém spojivového tkaniva a ciev v dôsledku porušenia imunologickej homeostázy (ochorenie spojivového tkaniva s poruchami imunity). Do skupiny týchto ochorení patrí: - reumatizmus; - reumatoidná artritída; - Bechterevova choroba; - systémový lupus erythematosus; - systémová sklerodermia; - nodulárna periarteritída; - dermatomyozitída. Porážka spojivového tkaniva pri reumatických ochoreniach sa prejavuje vo forme systémová progresívna dezorganizácia a pozostáva zo 4 fáz: 1) opuch sliznice, 2) fibrinoidné zmeny, 3) zápalové bunkové reakcie, 4) skleróza. Každá z chorôb má však svoje klinické a morfologické znaky v dôsledku prevládajúcej lokalizácie zmien v určitých orgánoch a tkanivách. Prietok chronický a zvlnený. Etiológia reumatické ochorenia neboli dostatočne preskúmané. Najdôležitejšie sú: - infekcií (vírus), - genetické faktory , ktorý určuje porušenie imunologickej homeostázy, - vplyv množstva fyzikálne faktory (chladenie, slnečné žiarenie), - vplyv lieky (drogová intolerancia). V jadre patogenézy reumatické ochorenia sú imunopatologické reakcie - reakcie z precitlivenosti okamžitého aj oneskoreného typu.

REUMA Reuma (Sokolského-Buyova choroba) - infekčno-alergické ochorenie s prevládajúcou léziou srdca a ciev, zvlnený priebeh, obdobia exacerbácií (útok) a remisie (remisie). Striedanie záchvatov a remisií môže trvať mnoho mesiacov a dokonca rokov; niekedy má reuma latentný priebeh. Etiológia. Pri výskyte a rozvoji ochorenia: 1) úloha beta-hemolytický streptokok skupiny A, ako aj senzibilizácia organizmu streptokokom (opätovný výskyt tonzilitídy). 2) Hodnota je daná vek a genetické faktory(reumatizmus je polygénne dedičné ochorenie). Patogenéza. Pri reumatizme nastáva komplexná a rôznorodá imunitná odpoveď (reakcie z precitlivenosti okamžitého a oneskoreného typu) na početné streptokokové antigény. Hlavný význam sa pripisuje protilátkam, ktoré skrížene reagujú so streptokokovými antigénmi a antigénmi srdcových tkanív, ako aj bunkové imunitné odpovede. Niektoré streptokokové enzýmy majú proteolytický účinok na spojivové tkanivo a prispievajú k rozkladu glykozaminoglykánových komplexov s proteínmi v základnej látke spojivového tkaniva. V dôsledku imunitnej odpovede na zložky streptokoka a na produkty rozpadu vlastných tkanív sa v krvi pacientov objavuje široká škála protilátok a imunitných komplexov a vytvárajú sa predpoklady pre rozvoj autoimunitných procesov. Reumatizmus nadobúda charakter kontinuálne recidivujúceho ochorenia s rysmi autoagresie. Morfogenéza.Štrukturálnym základom reumatizmu je systémová progresívna dezorganizácia spojivového tkaniva, poškodenie ciev, najmä mikrovaskulatúry a imunopatologické procesy. V najväčšej miere sú všetky tieto procesy vyjadrené v spojivového tkaniva srdca(hlavná substancia chlopňového a parietálneho endokardu a v menšej miere pláty srdcovej košele), kde možno vysledovať všetky fázy jeho dezorganizácie: opuch sliznice, fibrinoidné zmeny, zápalové bunkové reakcie, skleróza. Mukoidný opuch je povrchová a reverzibilná fáza dezorganizácie spojivového tkaniva a je charakterizovaná: 1) zvýšenou metachromatickou reakciou na glykozaminoglykány (hlavne kyselinu hyalurónovú); 2) hydratácia hlavnej látky. fibrinoidné zmeny (opuch a nekróza) predstavujú fázu hlbokej a ireverzibilnej dezorganizácie: superponované na mukoidný opuch sú sprevádzané homogenizáciou kolagénových vlákien a ich impregnáciou plazmatickými proteínmi vrátane fibrínu. Bunkové zápalové reakcie sú vyjadrené predovšetkým vzdelaním špecifický granuloma rheumatica . Tvorba granulómu začína od okamihu fibrinoidných zmien a je spočiatku charakterizovaná akumuláciou makrofágov v ohnisku poškodenia spojivového tkaniva, ktoré sa transformujú na veľké bunky s hyperchrómnymi jadrami. Ďalej sa tieto bunky začínajú orientovať okolo fibrinoidných hmôt. V cytoplazme buniek dochádza k zvýšeniu obsahu RNA a glykogénových zŕn. Následne sa vytvorí typický reumatický granulóm s charakteristickým palisádovitým alebo vejárovitým usporiadaním buniek okolo centrálne umiestnených hmôt fibrinoidu. Makrofágy sa aktívne podieľajú na resorpcii fibrinoidu, majú vysokú fagocytárnu schopnosť. Môžu fixovať imunoglobulíny. Reumatické granulómy zložené z takýchto veľkých makrofágov sa nazývajú "kvitnutie" alebo zrelý . V budúcnosti sa granulómové bunky začnú naťahovať, objavia sa medzi nimi fibroblasty, je menej fibrinoidných hmôt - a „blednúci“ granulóm . Výsledkom je, že fibroblasty vytláčajú bunky granulómu, v ňom sa objavujú argyrofilné a potom kolagénové vlákna, fibrinoid je úplne absorbovaný; granulóm sa stáva zjazvenie . Cyklus vývoja granulómu je 3-4 mesiace. Vo všetkých fázach vývoja sú reumatické granulómy obklopené lymfocytmi a jednotlivými plazmatickými bunkami. Lymfokíny vylučované lymfocytmi pravdepodobne aktivujú fibroblasty, čo prispieva k fibroplázii granulómu. Proces morfogenézy reumatického uzla popisuje Ashoff (1904) a neskôr podrobnejšie V. T. Talalaev (1921), preto sa reumatický uzlík tzv. ashoff-talalaevov granulóm . Reumatické granulómy sa tvoria v spojivovom tkanive: - chlopňový aj parietálny endokard, - myokard, - epikardium, - cievna adventícia. V redukovanej forme sa nachádzajú v spojivovom tkanive: - peritonsilárne, - periartikulárne, - intermuskulárne. Okrem granulómov s reumatizmom existujú nešpecifické bunkové reakcie difúzneho alebo ohniskového charakteru. Predstavujú ich intersticiálne lymfohistiocytické infiltráty v orgánoch. Nešpecifické tkanivové reakcie zahŕňajú vaskulitída v mikrocirkulačnom systéme. Skleróza je konečná fáza dezorganizácie spojivového tkaniva. Má systémový charakter, ale je najvýraznejší v: - membránach srdca, - stenách krvných ciev, - seróznych membránach. Najčastejšie sa skleróza pri reumatizme vyvíja v dôsledku bunkovej proliferácie a granulómov ( sekundárna skleróza), vo vzácnejších prípadoch - v dôsledku fibrinoidných zmien v spojivovom tkanive ( hyalinóza, "primárna skleróza"). Patologická anatómia. Najcharakteristickejšie zmeny pri reumatizme sa vyvíjajú v srdci a krvných cievach. Výrazné dystrofické a zápalové zmeny v srdci sa vyvíjajú v spojivovom tkanive všetkých jeho vrstiev, ako aj v kontraktilnom myokarde. Určujú najmä klinický a morfologický obraz ochorenia. Endokarditída- zápal endokardu je jedným z najjasnejších prejavov reumatizmu. Podľa lokalizácie sa endokarditída rozlišuje: 1) ventil, 2) akordický, 3) parietálny. Najvýraznejšie zmeny sa vyvíjajú na cípoch mitrálnych alebo aortálnych chlopní. Izolované poškodenie chlopní pravého srdca sa pozoruje veľmi zriedkavo v prítomnosti endokarditídy chlopní ľavého srdca. Pri reumatickej endokarditíde sa zaznamenávajú: - dystrofické a nekrobiotické zmeny v endoteli, - mukoidný, fibrinoidný opuch a nekróza spojivovej bázy endokardu, - proliferácia buniek (granulomatóza) v hrúbke endokardu a trombóza na jeho povrchu. . Kombinácia týchto procesov môže byť odlišná, čo umožňuje rozlíšiť niekoľko typov endokarditídy. Existujú 4 typy reumatickej chlopňovej endokarditídy [Aprikosov AI, 1947]: 1) difúzna alebo valvulitída; 2) akútna bradavica; 3) fibroplastické; 4) opakujúce sa bradavice. Difúzna endokarditída , alebo valvulitída [podľa V. T. Talalaeva] je charakterizovaná difúznymi léziami cípov chlopne, ale bez zmien v endoteli a trombotických prekrytiach. Akútna verukózna endokarditída sprevádzané poškodením endotelu a tvorbou trombotických prekryvov vo forme bradavíc pozdĺž odtokovej hrany chlopní (v miestach poškodenia endotelu). Fibroplastická endokarditída sa vyvíja ako dôsledok dvoch predchádzajúcich foriem endokarditídy so zvláštnym sklonom procesu k fibróze a zjazveniu. Opakujúca sa bradavicová endokarditída charakterizované opakovanou dezorganizáciou spojivového tkaniva chlopní, zmenami v ich endoteli a trombotickým prekrytím na pozadí sklerózy a zhrubnutia chlopní. V dôsledku endokarditídy sa vyvíja skleróza a hyalinóza endokardu, čo vedie k jeho zhrubnutiu a deformácii chlopňových hrbolčekov, t.j. k rozvoju srdcových ochorení (pozri Ochorenie srdca). Myokarditída- zápal myokardu, neustále pozorovaný pri reumatizme. Existujú 3 jeho formy: 1) nodulárna produktívna (granulomatózna); 2) difúzny intersticiálny exsudatívny; 3) fokálny intersticiálny exsudatívny. Nodulárna produktívna (granulomatózna) myokarditída charakterizované tvorbou reumatických granulómov v perivaskulárnom spojivovom tkanive myokardu (špecifická reumatická myokarditída). Granulómy, rozpoznateľné len mikroskopickým vyšetrením, sú roztrúsené po celom myokarde, ich najväčší počet sa nachádza v úponku ľavej predsiene, v medzikomorovej priehradke a v zadnej stene ľavej komory. Granulómy sú v rôznych fázach vývoja. "Kvitnúce" ("zrelé") granulómy sa pozorujú počas záchvatu reumatizmu, "vädnutia" alebo "zjazvenia" - počas remisie. V dôsledku nodulárna myokarditída vyvíja perivaskulárna skleróza, ktorá sa zvyšuje s progresiou reumatizmu a môže viesť k výraznému kardioskleróza. Difúzna intersticiálna exsudatívna myokarditída , opísaný M. A Skvortsovom, je charakterizovaný edémom, množstvom myokardiálneho interstícia a významnou infiltráciou jeho lymfocytov, histiocytov, neutrofilov a eozinofilov. Reumatické granulómy sú extrémne zriedkavé, a preto hovoria o nešpecifickej difúznej myokarditíde. Srdce sa stáva veľmi ochabnutým, jeho dutiny sa rozširujú, kontraktilita myokardu je prudko narušená v dôsledku dystrofických zmien, ktoré sa v ňom vyvíjajú. Táto forma reumatickej myokarditídy sa vyskytuje v detstve a môže rýchlo skončiť dekompenzáciou a smrťou pacienta. S priaznivým výsledkom sa vyvíja myokard difúzna kardioskleróza. Fokálna intersticiálna exsudatívna myokarditída charakterizované miernou fokálnou infiltráciou myokardu lymfocytmi, histiocytmi a neutrofilmi. Granulómy sú zriedkavé. Táto forma myokarditídy sa pozoruje pri latentnom priebehu reumatizmu. Vo všetkých formách myokarditídy existujú ložiská poškodenia a nekrobiózy svalových buniek srdca. Takéto zmeny v kontraktilnom myokarde môžu spôsobiť dekompenzáciu aj v prípadoch s minimálnou aktivitou reumatického procesu. Perikarditída má charakter: 1) serózna, 2) sérofibrínové, 3) fibrinózny. Často končí tvorbou zrastov. Možná obliterácia dutiny srdca a kalcifikácia spojivového tkaniva vytvoreného v nej ( obrnené srdce ). Pri kombinácii: 1) hovorí o endo- a myokarditíde reumatická karditída , 2) endo-, myo- a perikarditída - o reumatickej pankarditíde . Plavidlá rôzneho kalibru, najmä mikrovaskulatúra, sú neustále zapojené do patologického procesu. Vstať reumatická vaskulitída : - arteritída, - arteriolitída, - kapilaritída. V tepnách a arteriolách dochádza k fibrinoidným zmenám v stenách, niekedy k trombóze. Kapiláry sú obklopené membránami proliferujúcich adventiciálnych buniek. Najvýraznejšia proliferácia endotelových buniek, ktoré sú exfoliované. Taký obrázok reumatická endotelióza charakteristické pre aktívnu fázu ochorenia. Kapilárna permeabilita sa prudko zvyšuje. Vaskulitída pri reumatizme je systémová, to znamená, že ju možno pozorovať vo všetkých orgánoch a tkanivách. V dôsledku reumatickej vaskulitídy sa vyvíja vaskulárna skleróza: - artérioskleróza, - arterioskleróza, - kapilaroskleróza. Porážka kĺbov - polyartritída - je považovaný za jeden z neustálych prejavov reumatizmu. V súčasnosti sa vyskytuje u 10-15% pacientov. V kĺbovej dutine sa objaví serózno-fibrinózny výpotok. Synoviálna membrána je plnokrvná, v akútnej fáze sa v nej pozoruje opuch sliznice, vaskulitída, proliferácia synoviocytov. Kĺbová chrupavka je zvyčajne zachovaná. Deformácie sa zvyčajne nevyvíjajú. V periartikulárnych tkanivách v priebehu šliach môže dôjsť k dezorganizácii spojivového tkaniva s granulomatóznou bunkovou reakciou. Objavujú sa veľké uzliny, čo je typické pre noózna (uzlovitá) forma reumatizmu. Uzliny pozostávajú z ohniska fibrinoidnej nekrózy, obklopeného hriadeľom veľkých buniek makrofágového typu. V priebehu času sa takéto uzliny rozpúšťajú a na ich mieste zostávajú jazvy. Porážka nervový systém sa vyvíja v súvislosti s reumatická vaskulitída a môžu byť vyjadrené dystrofickými zmenami v nervových bunkách, ložiskami deštrukcie mozgového tkaniva a krvácaním. Takéto zmeny môžu dominovať klinickému obrazu, ktorý je bežnejší u detí - cerebrálna forma reumatizmu (malá chorea ) . Pri reumatickom záchvate sa pozorujú zápalové zmeny: - serózne membrány (reumatická polyserozitída), - obličky (reumatická fokálna alebo difúzna glomerulonefritída), - pľúca s poškodením krvných ciev a interstícia ( reumatický zápal pľúc), - kostrové svaly (svalový reumatizmus), - koža vo forme edému, vaskulitídy, bunkovej infiltrácie ( erythema nodosum), - Endokrinné žľazy kde sa vyvíjajú dystrofické a atrofické zmeny. V orgánoch imunitný systém nájsť hyperpláziu lymfoidného tkaniva a transformáciu plazmatických buniek, ktorá odráža stav stresovanej a zvrátenej (autoimunizácie) imunity pri reumatizme. Klinické a anatomické formy. Podľa prevahy klinických a morfologických prejavov ochorenia sa rozlišujú vyššie opísané formy reumatizmu (do určitej miery podmienene): 1) kardiovaskulárne; 2) polyartritický; 3) nodózny (uzlový); 4) mozgové. Komplikácie reuma sa častejšie spája s poškodením srdca. V dôsledku endokarditídy existujú srdcové chyby . Zdrojom môže byť bradavicová endokarditída tromboembolizmus plavidlá veľký kruh krvný obeh, v súvislosti s ktorými dochádza k infarktom v obličkách, slezine, v sietnici, ložiskám mäknutia v mozgu, gangréne končatín a pod. Reumatická dezorganizácia spojivového tkaniva vedie k skleróza prejavuje sa najmä v srdci. Komplikáciou reumatizmu môže byť adhezívne procesy v dutinách (obliterácia pleurálnej dutiny, osrdcovníka a pod.). Smrť z reumatizmu sa môže vyskytnúť počas záchvatu tromboembolických komplikácií, ale častejšie pacienti zomierajú na dekompenzované ochorenie srdca.

REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA Reumatoidná artritída (synonymá: infekčná polyartritída, infekčná artritída) - chronické reumatické ochorenie, ktorého základom je progresívna dezorganizácia spojivového tkaniva blán a chrupaviek kĺbov, čo vedie k ich deformácii.Etiológia a patogenézy. Pri výskyte choroby je povolená úloha: 1) baktérie (beta-hemolytický streptokok skupiny B), vírusy, mykoplazmy. 2) Prikladá sa veľký význam genetické faktory . Je známe, že reumatoidná artritída postihuje najmä ženy – nosičky histokompatibilného antigénu HLA/B27 a D/DR4. 3) V genéze poškodenia tkaniva – lokálneho aj systémového – pri reumatoidnej artritíde zohráva dôležitú úlohu vysokomolekulárne imunitné komplexy . Tieto komplexy obsahujú IgG ako antigén a imunoglobulíny rôznych tried (IgM, IgG, IgA) ako protilátky, ktoré sú tzv. reumatoidný faktor. Reumatoidný faktor sa vyrába ako v synovii(nachádza sa v synoviálnej tekutine, synoviocytoch a v bunkách, ktoré infiltrujú tkanivá kĺbov), a v lymfatické uzliny(reumatoidný faktor cirkulujúcich imunitných komplexov). Zmeny v tkanivách kĺbov sú do značnej miery spojené s lokálne syntetizovanými, v synovium, reumatoidný faktor, prevažne súvisiaci s IgG. Viaže sa na Fc fragment imunoglobulínového antigénu, čo vedie k tvorbe imunitných komplexov, ktoré aktivujú chemotaxiu komplementu a neutrofilov. Rovnaké komplexy reagujú s monocytmi a makrofágmi, aktivujú syntézu prostaglandínov a interleukínu I, ktoré stimulujú uvoľňovanie kolagenázy bunkami synoviálnej membrány, čím sa zvyšuje poškodenie tkaniva. imunitné komplexy, s obsahom reumatoidného faktora a cirkulujúce v krvi, uložené na bazálnych membránach krvných ciev, v bunkách a tkanivách fixujú aktivovaný komplement a spôsobujú zápal. Týka sa to predovšetkým ciev mikrocirkulácie. (vaskulitída). Okrem humorálnych imunitných reakcií je dôležitá aj reumatoidná artritída hypersenzitívne reakcie oneskoreného typu, sa najzreteľnejšie prejavuje v synoviálnej membráne. Patologická anatómia. Zmeny sa vyskytujú v tkanivách kĺbov, ako aj v spojivovom tkanive iných orgánov. AT kĺbov procesy dezorganizácie spojivového tkaniva sa určujú v periartikulárnom tkanive a v puzdre malých kĺbov rúk a nôh, zvyčajne symetricky zachytávajúce horné aj dolné končatiny. Deformácia sa vyskytuje najskôr v malých a potom vo veľkých, zvyčajne v kolenných kĺboch. AT periartikulárnom spojivovom tkanive spočiatku sa pozoruje opuch sliznice, arteriolitída a arteritída. Potom prichádza fibrinoidná nekróza, okolo ložísk fibrinoidnej nekrózy sa objavujú bunkové reakcie: nahromadenie veľkých histiocytov, makrofágov, resorpčných obrovských buniek. Výsledkom je, že v mieste dezorganizácie väziva vzniká zrelé vláknité väzivo s hrubostennými cievami. Pri exacerbácii ochorenia dochádza k rovnakým zmenám v ohniskách sklerózy. Popísané ložiská fibrinoidnej nekrózy sa nazývajú reumatoidné uzliny. Zvyčajne sa objavujú v blízkosti veľkých kĺbov vo forme hustých útvarov až do veľkosti lieskového orecha. Celý cyklus ich vývoja od vzniku opuchu sliznice až po vytvorenie jazvy trvá 3-5 mesiacov. AT synovium zápal sa objavuje v najskorších štádiách ochorenia. Vyvstáva synovitída - najdôležitejší morfologický prejav choroby, v ktorej vývoji existujú tri štádiá: 1) B prvé štádium synovitída v kĺbovej dutine hromadí zakalenú tekutinu; synoviálna membrána napučí, stane sa plnokrvným, tupým. Kĺbová chrupavka je zachovaná, aj keď sa v nej môžu objaviť polia bez buniek a malé praskliny. Klky sú edematózne, v ich stróme sú miesta slizničného a fibrinoidného opuchu, až nekrózy niektorých klkov. Takéto klky sa oddeľujú do kĺbovej dutiny a vytvárajú sa z nich husté odliatky – tzv ryžové telá. Cievy mikrovaskulatúry sú pletorické, obklopené makrofágmi, lymfocytmi, neutrofilmi, plazmatickými bunkami; miestami sa objavujú krvácania. Imunoglobulíny sa nachádzajú v stene fibrinoidne zmenených arteriol. V mnohých klkoch sa určuje proliferácia synoviocytov. Reumatoidný faktor sa nachádza v cytoplazme plazmatických buniek. V synoviálnej tekutine sa zvyšuje obsah neutrofilov, reumatoidný faktor sa nachádza aj v cytoplazme niektorých z nich. Tieto neutrofily sa nazývajú ragocyty(z gréc. ragos – strapec hrozna). Ich vznik je sprevádzaný aktiváciou lyzozómových enzýmov, ktoré uvoľňujú mediátory zápalu a tým prispievajú k jeho progresii. Prvá fáza synovitídy sa niekedy tiahne niekoľko rokov. 2) Počas druhá etapa synovitída je pozorovaná proliferácia klkov a deštrukcia chrupavky. Pozdĺž okrajov kĺbových koncov kostí sa postupne objavujú ostrovčeky granulačného tkaniva, ktoré vo forme vrstvy - pannus(z lat. pannus - klapka) sa plazí na synoviálnu membránu a na kĺbovú chrupavku. Tento proces je obzvlášť výrazný v malých kĺboch ​​rúk a nôh. Interfalangeálne a metakarpo-prstové kĺby ľahko podliehajú dislokácii alebo subluxácii s typickou odchýlkou ​​prstov na vonkajšiu (ulnárnu) stranu, čo dáva kefám vzhľad mrožových plutiev. Podobné zmeny sa pozorujú v kĺboch ​​a kostiach prstov. dolných končatín. Vo veľkých kĺboch ​​v tomto štádiu je zaznamenaná obmedzená pohyblivosť, zúženie kĺbovej štrbiny a osteoporóza epifýz kostí. Dochádza k zhrubnutiu puzdra drobných kĺbov, jeho vnútorný povrch je nerovný, nerovnomerne plnokrvný, chrupkový povrch matný, chrupka vykazuje uzurácie, praskliny. Vo veľkých kĺboch ​​je zaznamenaná fúzia priľahlých povrchov synoviálnej membrány. Mikroskopické vyšetrenie na niektorých miestach ukazuje fibrózu synoviálnej membrány, na niektorých miestach - ložiská fibrinoidu. Časť klkov je zachovaná a rastie, ich stróma je presiaknutá lymfocytmi a plazmatickými bunkami. Na niektorých miestach v zhrubnutých klkoch sa vytvárajú fokálne lymfoidné nahromadenia vo forme folikulov so zárodočnými centrami - synoviálna membrána sa stáva orgán imunogenézy. V plazmatických bunkách folikulov sa zisťuje reumatoidný faktor. Medzi klkami sú polia granulačného tkaniva bohaté na cievy a pozostávajúce z neutrofilov, plazmatických buniek, lymfocytov a makrofágov. Granulačné tkanivo ničí a nahrádza klky, rastie na povrchu chrupavky a drobnými trhlinkami preniká do jej hrúbky. Hyalínová chrupavka pod vplyvom granulácií sa postupne stáva tenšou, topí sa; obnaží sa kostený povrch epifýzy. Steny ciev synoviálnej membrány sú zhrubnuté a hyalinizované. 3) Tretia etapa reumatoidná synovitída, ktorá sa niekedy vyvinie po 20-30 rokoch od začiatku ochorenia, sa vyznačuje fibro-kostná ankylóza. Prítomnosť rôznych fáz dozrievania granulačného tkaniva v kĺbovej dutine (od čerstvého po jazvovité) a fibrinoidných hmôt naznačuje, že v ktoromkoľvek štádiu ochorenia, niekedy aj pri dlhodobom priebehu, si proces zachováva svoju aktivitu a plynule progreduje. čo vedie k ťažkému postihnutiu pacienta. Viscerálne prejavy reumatoidnej artritídy zvyčajne vyjadrené bezvýznamne. Prejavujú sa zmenami v spojivovom tkanive a cievach mikrovaskulatúry seróznych membrán, srdca, pľúc, imunokompetentného systému a iných orgánov. Pomerne často sa vyskytuje vaskulitída a polyserozitída, poškodenie obličiek vo forme glomerulonefritídy, pyelonefritídy, amyloidózy. Menej časté sú reumatoidné uzliny a oblasti sklerózy v myokarde a pľúcach. Zmeny imunokompetentný systém charakterizované hyperpláziou lymfatických uzlín, sleziny, kostnej drene; je detekovaná transformácia plazmatických buniek lymfoidného tkaniva a existuje priamy vzťah medzi závažnosťou hyperplázie plazmatických buniek a stupňom aktivity zápalového procesu. Komplikácie. Komplikácie reumatoidnej artritídy sú: - subluxácie a dislokácie malých kĺbov, - obmedzenie pohyblivosti, - fibrózna a kostná ankylóza, - osteoporóza. - najhrozivejšou a najčastejšou komplikáciou je nefropatická amyloidóza. Smrť pacienti s reumatoidnou artritídou často pochádzajú zo zlyhania obličiek v dôsledku amyloidózy alebo z množstva sprievodných ochorení - zápal pľúc, tuberkulóza atď.

BECHTEREVOVA CHOROBA Bechterevova choroba (synonymá: Strümpell-Bekhterev-Marieova choroba, ankylozujúca spondylitída, reumatoidná spondylitída) - chronické reumatické ochorenie s poškodením hlavne kĺbovo-väzivového aparátu chrbtice, čo vedie k jeho nehybnosti; možné zapojenie do procesu periférnych kĺbov a vnútorných orgánov. Etiológia a patogenéza. Určitý význam pri vzniku ochorenia má: - infekčno-alergický faktor, - poranenie chrbtice, - (hlavne) dedičnosť: častejšie ochorejú muži, u ktorých sa zistí histokompatibilný antigén HLA-B27 v r. 80-100% prípadov, - naznačuje možnosť autoimunizácie, keďže antigén histokompatibility HLA-B27, ktorý sa takmer neustále vyskytuje u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou, je spojený s génom pre slabú imunitnú odpoveď. To vysvetľuje možnosť slabšej a zvrátenej imunitnej odpovede pri vystavení bakteriálnym a vírusovým agensom, čo podmieňuje rozvoj chronického imunitného zápalu v chrbtici s osteoplastickou transformáciou jej tkanív. Podradná a zvrátená imunitná odpoveď vysvetľuje aj vznik chronického zápalu a sklerózy vo vnútorných orgánoch. Patologické anatómia. Pri ankylozujúcej spondylitíde dochádza v tkanivách malých kĺbov chrbtice k deštruktívnym a zápalovým zmenám, ktoré sa len málo líšia od zmien pri reumatoidnej artritíde. V dôsledku dlhodobého zápalu dochádza k deštrukcii kĺbovej chrupavky, objavuje sa ankylóza drobných kĺbov. Spojivové tkanivo, ktoré vypĺňa kĺbovú dutinu, podlieha metaplázii do kosti, vyvíja sa kostná ankylóza kĺbov ich pohyblivosť je obmedzená. Rovnaký proces s tvorbou kostí sa vyvíja v medzistavcových platničkách, čo vedie k úplnej nehybnosti chrbtice. Funkcie srdca a pľúc sú narušené a niekedy sa rozvinie pľúcna hypertenzia. Postihnuté sú aj vnútorné orgány aorta, Srdce, pľúca pozoruje sa chronický zápal a fokálna skleróza; rozvíja amyloidóza s prevažujúcim poškodením obličiek.