האם לנשים יש 45 כרומוזומים? מחלות כרומוזומליות. שכיחות של מחלות כרומוזומליות

בעיות כלליות

מחלות כרומוזומליות הן קבוצה גדולה של מחלות תורשתיות עם מומים מולדים מרובים. הם מבוססים על מוטציות כרומוזומליות או גנומיות. שני סוגים שונים של מוטציות אלה נקראים ביחד "הפרעות כרומוזומליות" בקיצור.

זיהוי נוזולוגי של לפחות שלוש מחלות כרומוזומליות כתסמונות קליניות של הפרעות התפתחותיות מולדות נעשה לפני ביסוס טבען הכרומוזומלי.

המחלה השכיחה ביותר, טריזומיה 21, תוארה קלינית בשנת 1866 על ידי רופא הילדים האנגלי ל. דאון ונקראה "תסמונת דאון". לאחר מכן, הגורם לתסמונת עבר שוב ושוב לניתוח גנטי. הועלו הצעות לגבי מוטציה דומיננטית, לגבי זיהום מולד, לגבי אופי כרומוזומלי.

התיאור הקליני הראשון של תסמונת המונוזומיה של כרומוזום X כצורה נפרדת של המחלה נעשה על ידי הרופא הרוסי N.A. שרשבסקי בשנת 1925, ובשנת 1938 גם ג' טרנר תיאר את התסמונת הזו. בשמם של מדענים אלה, מונוזומיה על כרומוזום X נקראת תסמונת שרשבסקי-טרנר. בספרות זרה, השם "תסמונת טרנר" משמש בעיקר, אם כי איש אינו חולק על הכשרון של N.A. שרשבסקי.

חריגות במערכת כרומוזומי המין בגברים (טריזומיה XXY) כתסמונת קלינית תוארה לראשונה על ידי G. Klinefelter ב-1942.

מחלות אלו הפכו למושא המחקרים הקליניים והציטוגנטיים הראשונים שנערכו בשנת 1959. בפענוח האטיולוגיה של תסמונת דאון, שרשבסקי-טרנר וקינפלטר פתחו פרק חדש ברפואה - מחלות כרומוזומליות.

בשנות ה-60 של המאה העשרים. הודות לפריסה הרחבה של מחקרים ציטוגנטיים במרפאה, הציטוגנטיקה הקלינית קיבלה צורה לחלוטין כמומחיות. תפקידו של כרו-

* תוקנה והוספה בהשתתפות ד"ר ביול. מדעים I.N. לבדבה.

מוטציות מוזומליות וגנומיות בפתולוגיה אנושית, האטיולוגיה הכרומוזומלית של תסמונות רבות של מומים מולדים פוענחה, נקבעה תדירות מחלות כרומוזומליות בקרב יילודים והפלות ספונטניות.

במקביל לחקר מחלות כרומוזומליות כמצבים מולדים, החל מחקר ציטוגנטי אינטנסיבי באונקולוגיה, במיוחד בלוקמיה. התפקיד של שינויים כרומוזומליים בצמיחת הגידול התברר כמשמעותי מאוד.

ככל ששיטות ציטוגנטיות, במיוחד צביעה דיפרנציאלית וציטוגנטיקה מולקולרית, השתפרו, נפתחו הזדמנויות חדשות לאיתור תסמונות כרומוזומליות שלא תוארו בעבר ולביסוס קשר בין קריוטיפ לפנוטיפ לשינויים קטנים בכרומוזומים.

כתוצאה ממחקר אינטנסיבי של כרומוזומים אנושיים ומחלות כרומוזומליות במהלך 45-50 שנה, נוצרה תורת הפתולוגיה הכרומוזומלית, שיש לה חשיבות רבה ברפואה המודרנית. תחום זה של הרפואה כולל לא רק מחלות כרומוזומליות, אלא גם פתולוגיה של התקופה הטרום לידתית (הפלות ספונטניות, הפלות), כמו גם פתולוגיה סומטית (לוקמיה, מחלת קרינה). מספר הסוגים המתוארים של הפרעות כרומוזומליות מתקרב ל-1000, מתוכם לכמה מאות צורות יש תמונה מוגדרת קלינית והן נקראות תסמונות. אבחון של מומים כרומוזומליים הכרחי בתרגול של רופאים בעלי התמחויות שונות (גנטיקאי, רופא מיילד-גינקולוג, רופא ילדים, נוירולוג, אנדוקרינולוג וכו'). בכל בתי החולים המודרניים הרב-תחומיים (יותר מ-1000 מיטות) במדינות המפותחות יש מעבדות ציטוגנטיות.

ניתן לשפוט את החשיבות הקלינית של הפתולוגיה הכרומוזומלית לפי תדירות החריגות המוצגת בטבלה. 5.1 ו-5.2.

טבלה 5.1.תדירות משוערת של יילודים עם הפרעות כרומוזומליות

טבלה 5.2.תוצאות לידה לכל 10,000 הריונות

כפי שניתן לראות מהטבלאות, תסמונות ציטוגנטיות מהוות נתח גדול מאיבודי הרבייה (50% בקרב הפלות ספונטניות בשליש הראשון), מומים מולדים ופיגור שכלי. באופן כללי, הפרעות כרומוזומליות מתרחשות ב-0.7-0.8% מהילדים שנולדו בחיים, ואצל נשים שיולדות לאחר 35 שנים, הסבירות ללדת ילד עם פתולוגיה כרומוזומלית עולה ל-2%.

אטיולוגיה וסיווג

הגורמים האטיולוגיים של הפתולוגיה הכרומוזומלית הם כל סוגי המוטציות הכרומוזומליות וכמה מוטציות גנומיות. למרות שהמוטציות הגנומיות בעולם החי והצומח מגוונות, רק 3 סוגים של מוטציות גנומיות נמצאות בבני אדם: טטרפלואידיה, טריפלואידית ואנופלואידית. מכל הווריאציות של האנופלואידיה נמצאות רק טריזומיה על אוטוזומים, פוליזומיה על כרומוזומי מין (טרי-, טטרה ופנטזומיה), ובין המונוזומיות נמצא רק מונוזומיה X.

באשר למוטציות כרומוזומליות, כל הסוגים שלהן נמצאו בבני אדם (מחיקות, כפילויות, היפוכים, טרנסלוקציות). מנקודת מבט קלינית וציטוגנטית מְחִיקָהבאחד הכרומוזומים ההומולוגיים פירושו חוסר באזור או מונוזומיה חלקית לאזור זה, וכן שִׁכפוּל- טריזומיה עודפת או חלקית. שיטות מודרניות של ציטוגנטיקה מולקולרית מאפשרות לזהות מחיקות קטנות ברמת הגן.

הֲדָדִי(הֲדָדִי) מעבר - מקוםללא אובדן של חלקים של הכרומוזומים המעורבים בו נקרא מְאוּזָן.כמו היפוך, זה לא מוביל לביטויים פתולוגיים בנשא. למרות זאת

כתוצאה ממנגנונים מורכבים של מעבר והפחתה במספר הכרומוזומים במהלך יצירת גמטות, יכולים להיווצר נשאים של טרנסלוקציות והיפוכים מאוזנים. גמטות לא מאוזנותהָהֵן. גמטות עם דיסומיה חלקית או עם נוליזומיה חלקית (בדרך כלל כל גמטה היא מונוזומית).

טרנסלוקציה בין שני כרומוזומים אקרוצנטריים, עם אובדן זרועותיהם הקצרות, גורמת להיווצרות של כרומוזום מטא או תת-מטאצנטרי אחד במקום שני אקרוצנטריים. טרנסלוקציות כאלה נקראות רוברטסוניאן.באופן רשמי, לנשאים שלהם יש מונוזומיה על הזרועות הקצרות של שני כרומוזומים אקרוצנטריים. עם זאת, נשאים כאלה בריאים, כי אובדן הזרועות הקצרות של שני כרומוזומים אקרוצנטריים מפוצה על ידי עבודתם של אותם גנים ב-8 הכרומוזומים האקרוצנטריים הנותרים. נשאים של טרנסלוקציות רוברטסוניות יכולים ליצור 6 סוגים של גמטות (איור 5.1), אבל גמטות נוליסום אמורות להוביל למונוזומיה לאוטוזומים בזיגוטה, וזיגוטים כאלה לא מתפתחים.

אורז. 5.1.סוגי גמטות בנשאים של טרנסלוקציה רוברטסונית 21/14: 1 - מונוזומיה 14 ו-21 (רגיל); 2 - מונוזומיה 14 ו-21 עם טרנסלוקציה רוברטסונית; 3 - דיסומיה 14 ומונוזומיה 21; 4 - דיסומיה 21, מונוזומיה 14; 5 - נוליזומיה 21; 6 - נוליסומיה 14

התמונה הקלינית של צורות פשוטות וטרנסלוקציה של טריזומיה על כרומוזומים אקרוצנטריים זהה.

במקרה של מחיקות סופניות בשתי זרועות הכרומוזום, כרומוזום טבעת.פרט שירש כרומוזום טבעת מאחד ההורים יהיה מונוזומיה חלקית בשני האזורים הסופיים של הכרומוזום.

אורז. 5.2.איזוכרומוזומים X לאורך הזרוע הארוכה והקצרה

לפעמים עובר שבר בכרומוזום דרך הצנטרומר. לכל זרוע שהופרדה לאחר שכפול יש שתי כרומטידות אחיות המחוברות על ידי החלק הנותר של הצנטרומר. כרומטידות אחיות של אותה זרוע הופכות לזרועות של אותו כרונו

מוזומים (איור 5.2). מהמיטוזה הבאה, הכרומוזום הזה מתחיל להשתכפל ולהועבר מתא לתא כיחידה עצמאית יחד עם שאר מערך הכרומוזומים. כרומוזומים כאלה נקראים איזוכרומוזומים.יש להם את אותה מערכת גנים על הכתפיים. יהיה מנגנון היווצרות איזוכרומוזומים אשר יהיה (עדיין לא הובהר במלואו), נוכחותם גורמת לפתולוגיה כרומוזומלית, מכיוון שמדובר במונוזומיה חלקית (עבור הזרוע החסרה) וטריזומיה חלקית (עבור הזרוע הנוכחית).

סיווג הפתולוגיה הכרומוזומלית מבוסס על 3 עקרונות המאפשרים לאפיין במדויק את צורת הפתולוגיה הכרומוזומלית והגרסאות שלה בנושא.

העיקרון הראשון הוא מאפיין מוטציה כרומוזומלית או גנומית(טריפלואידיה, טריזומיה פשוטה על כרומוזום 21, מונוזומיה חלקית וכו') תוך התחשבות בכרומוזום ספציפי. עקרון זה יכול להיקרא אטיולוגי.

התמונה הקלינית של הפתולוגיה הכרומוזומלית נקבעת על ידי סוג המוטציה הגנומית או הכרומוזומלית, מצד אחד, וכן

כרומוזום בודד - מצד שני. החלוקה הנוזולוגית של הפתולוגיה הכרומוזומלית מבוססת אפוא על העיקרון האטיולוגי והפתוגנטי: עבור כל צורה של פתולוגיה כרומוזומלית, נקבע איזה מבנה מעורב בתהליך הפתולוגי (כרומוזום, מקטע) וממה מורכבת ההפרעה הגנטית (חוסר או עודף). של חומר כרומוזומלי). הבחנה של פתולוגיה כרומוזומלית על בסיס התמונה הקלינית אינה משמעותית, שכן חריגות כרומוזומליות שונות מאופיינות בשכיחות גדולה של הפרעות התפתחותיות.

עקרון שני - קביעת סוג התאים בהם התרחשה המוטציה(בגמטות או בזיגוטה). מוטציות גמטיות מובילות לצורות שלמות של מחלות כרומוזומליות. אצל אנשים כאלה, כל התאים נושאים חריגה כרומוזומלית שהורשתה מהגמטה.

אם מתרחשת אנומליה כרומוזומלית בזיגוטה או בשלבים המוקדמים של המחשוף (מוטציות כאלה נקראות סומטיות, בניגוד לגמטיות), אז אורגניזם מתפתח עם תאים בעלי מבנה כרומוזומלי שונה (שני סוגים או יותר). צורות אלה של מחלות כרומוזומליות נקראות פְּסִיפָס.

להופעת צורות פסיפס, החופפות לצורות המלאות בתמונה הקלינית, יש צורך ב-10% לפחות מהתאים עם סט לא תקין.

עקרון שלישי - זיהוי הדור שבו התרחשה המוטציה:היא התעוררה מחדש בגמטות של הורים בריאים (מקרים ספורדיים) או שלהורים כבר הייתה חריגה כזו (צורות תורשתיות, או משפחתיות).

על אודות מחלות כרומוזומליות תורשתיותהם אומרים כאשר המוטציה קיימת בתאי ההורה, כולל בלוטות המין. זה יכול להיות גם מקרה של טריזומיה. לדוגמה, אנשים עם תסמונת דאון ותסמונת טריפלו-X מייצרים גמטות תקינות ודיסומיות. מקור זה של גמטות דיסומיות הוא תוצאה של אי-דיסונגציה משנית, כלומר. אי-ניתוק כרומוזומים אצל אדם עם טריזומיה. רוב המקרים התורשתיים של מחלות כרומוזומליות קשורים לטרנסלוקציות רוברטסוניות, טרנסלוקציות הדדיות מאוזנות בין שני כרומוזומים (לעיתים רחוקות יותר) והיפוכים בהורים בריאים. הפרעות כרומוזומליות משמעותיות מבחינה קלינית במקרים אלו התעוררו בקשר עם סידורים מורכבים של כרומוזומים במהלך המיוזה (צימוד, מעבר).

לפיכך, לאבחון מדויק של מחלה כרומוזומלית, יש צורך לקבוע:

סוג המוטציה;

הכרומוזום המעורב בתהליך;

צורה (מלא או פסיפס);

התרחשות באילן יוחסין היא מקרה ספורדי או תורשתי.

אבחנה כזו אפשרית רק בבדיקה ציטוגנטית של המטופל, ולעיתים גם הוריו ואחיו.

השפעות של אנומליות כרומוזומליות באונטוגנזה

חריגות כרומוזומליות גורמות להפרה של האיזון הגנטי הכולל, התיאום בעבודת הגנים והוויסות המערכתי שהתפתח במהלך האבולוציה של כל מין. אין זה מפתיע שההשפעות הפתולוגיות של מוטציות כרומוזומליות וגנומיות מתבטאות בכל שלבי האונטוגנזה ואולי אפילו ברמת הגמטות, ומשפיעות על היווצרותן (במיוחד אצל גברים).

בני אדם מאופיינים בתדירות גבוהה של אובדן רבייה בשלבים המוקדמים של התפתחות לאחר השרשה עקב מוטציות כרומוזומליות וגנומיות. מידע מפורט על הציטוגנטיקה של התפתחות עוברית אנושית ניתן למצוא בספר מאת V.S. בראנובה ו-T.V. קוזנצובה (ראה ספרות מומלצת) או במאמר של I.N. לבדב "ציטוגנטיקה של התפתחות עוברית אנושית: היבטים היסטוריים ותפיסה מודרנית" בתקליטור.

חקר ההשפעות העיקריות של הפרעות כרומוזומליות החל בתחילת שנות ה-60 זמן קצר לאחר גילוי המחלות הכרומוזומליות ונמשך עד היום. ההשפעות העיקריות של הפרעות כרומוזומליות מתבטאות בשתי גרסאות קשורות: תמותה ומומים מולדים.

תמותה

ישנן עדויות משכנעות לכך שההשפעות הפתולוגיות של הפרעות כרומוזומליות מתחילות להתבטא כבר משלב הזיגוטה, בהיותן אחד הגורמים העיקריים למוות תוך רחמי, שהוא גבוה למדי בבני אדם.

קשה לזהות באופן מלא את התרומה הכמותית של הפרעות כרומוזומליות למוות של זיגוטים ובלסטוציסטים (בשבועיים הראשונים לאחר ההפריה), שכן בתקופה זו הריון אינו מאובחן קלינית או מעבדתית. עם זאת, מידע מסוים על מגוון ההפרעות הכרומוזומליות בשלבים המוקדמים ביותר של ההתפתחות העוברית יכול להתקבל מתוצאות אבחון גנטי טרום השרשה של מחלות כרומוזומליות, המתבצע כחלק מהליכי הזרעה מלאכותית. באמצעות שיטות ניתוח ציטוגנטיות מולקולריות, הוכח כי תדירות הפרעות כרומוזומים מספריות בעוברים טרום השרשה משתנה בין 60-85% בהתאם לקבוצות החולים שנבדקו, גילם, אינדיקציות לאבחנה וכן מספר המנותחים. כרומוזומים במהלך הכלאה פלואורסצנטית. באתרו(FISH) על גרעינים בין-פאזיים של בלסטומרים בודדים. עד 60% מהעוברים בשלב המורולה של 8 תאים הם בעלי מבנה כרומוזומלי של פסיפס, ומ-8 עד 17% מהעוברים, לפי הכלאה גנומית השוואתית (CGH), יש קריוטיפ כאוטי: בלסטומרים שונים בעוברים כאלה נושאים גרסאות שונות של הפרעות כרומוזומים מספריות. בין הפרעות הכרומוזומליות בעוברים טרום השרשה, טריזומיה, מונוזומיה ואפילו נוליזומיה של אוטוזומים, זוהו כל הווריאציות האפשריות של הפרות של מספר כרומוזומי המין, כמו גם מקרים של טרי-וטטרפלואידיה.

רמה כה גבוהה של חריגות קריוטיפ והמגוון שלהן בהחלט משפיעים לרעה על הצלחת שלבי הטרום השרשה של אונטוגנזה, ומשבשים תהליכים מורפוגנטיים מרכזיים. כ-65% מהעוברים עם הפרעות כרומוזומליות עוצרים את התפתחותם כבר בשלב הדחיסה של המורולה.

מקרים כאלה של עצירת התפתחות מוקדמת יכולים להיות מוסברים על ידי העובדה שהפרעה באיזון הגנומי עקב התפתחות של צורה מסוימת של אי תקינות כרומוזומלית מובילה לאי קואורדינציה של הפעלה וכיבוי של גנים בשלב ההתפתחות המקביל (גורם זמני) או במקום המתאים של הבלסטוציסט (גורם מרחבי). זה די מובן: מכיוון שכ-1000 גנים הממוקמים על כל הכרומוזומים מעורבים בתהליכי התפתחות בשלבים המוקדמים, אנומליה כרומוזומלית

מליה משבשת את האינטראקציה של גנים ומשביתה כמה תהליכים התפתחותיים ספציפיים (אינטראקציות בין-תאיות, התמיינות תאים וכו').

מחקרים ציטוגנטיים רבים של חומר מהפלות ספונטניות, הפלות ולידות מת מאפשרים לשפוט באופן אובייקטיבי את ההשפעות של סוגים שונים של הפרעות כרומוזומליות בתקופה שלפני הלידה של התפתחות הפרט. ההשפעה הקטלנית או הדיסמורפוגנטית של הפרעות כרומוזומליות מתגלה בכל שלבי האונטוגנזה התוך רחמית (השתלה, עוברות, אורגנוגנזה, צמיחה והתפתחות עוברית). התרומה הכוללת של הפרעות כרומוזומליות למוות תוך רחמי (לאחר השתלה) בבני אדם היא 45%. יתרה מכך, ככל שההריון מופסק מוקדם יותר, כך גדל הסיכוי שהדבר נובע מחריגות בהתפתחות העובר הנגרמות מחוסר איזון כרומוזומלי. בהפלות בנות 2-4 שבועות (העובר והממברנות שלו), מתגלות מומים כרומוזומליים ב-60-70% מהמקרים. בשליש הראשון של ההריון מתרחשות הפרעות כרומוזומליות ב-50% מההפלות. בהפלות בשליש השני נמצאות חריגות כאלה ב-25-30% מהמקרים, ובעוברים שמתו לאחר השבוע ה-20 להריון - ב-7% מהמקרים.

בקרב עוברים מתים סביב הלידה, שכיחות הפרעות כרומוזומליות היא 6%.

הצורות החמורות ביותר של חוסר איזון כרומוזומלי מתרחשות בהפלות מוקדמות. מדובר בפוליפלואידים (25%), טריזומיות שלמות לאוטוזומים (50%). טריזומיות עבור חלק מהאוטוסומים (1; 5; 6; 11; 19) נדירות ביותר אפילו בעוברים ובעוברים שחוסלו, מה שמעיד על המשמעות המורפוגנטית הגדולה של הגנים באוטוזומים אלו. אנומליות אלו קוטעות את ההתפתחות בתקופה שלפני ההשרשה או משבשות את הגמטוגנזה.

המשמעות המורפוגנטית הגבוהה של אוטוזומים בולטת עוד יותר במונוזומיות אוטוזומליות שלמות. אלה האחרונים מתגלים לעתים רחוקות אפילו בחומר של הפלות ספונטניות מוקדמות בשל ההשפעה הקטלנית של חוסר איזון כזה.

מומים מולדים

אם להפרעה כרומוזומלית אין השפעה קטלנית בשלבים המוקדמים של ההתפתחות, אז ההשלכות שלה מתבטאות בצורה של מומים מולדים. כמעט כל הפרעות הכרומוזומליות (למעט מאוזנות) מובילות למומים מולדים

התפתחות, ששילובים שלהן ידועים כצורות נוסולוגיות של מחלות ותסמונות כרומוזומליות (תסמונת דאון, תסמונת וולף-הירשהורן, בכי חתול וכו').

את ההשפעות הנגרמות על ידי disomes חד הוריות ניתן למצוא ביתר פירוט בתקליטור במאמר של S.A. Nazarenko "מחלות תורשתיות הנקבעות על ידי דיסומות חד הוריות ואבחון מולקולרי שלהן".

השפעות של מומים כרומוזומליים בתאים סומטיים

תפקידן של מוטציות כרומוזומליות וגנומיות אינו מוגבל להשפעתן על התפתחות תהליכים פתולוגיים בתקופות המוקדמות של אונטוגנזה (תפיסה מוטעית, הפלה ספונטנית, לידת מת, מחלה כרומוזומלית). ניתן לאתר את ההשפעות שלהם לאורך כל החיים.

מומים כרומוזומליים המתעוררים בתאים סומטיים בתקופה שלאחר הלידה עלולות לגרום לתוצאות שונות: להישאר ניטרלי עבור התא, לגרום למוות של תאים, להפעיל חלוקת תאים, לשנות תפקוד. הפרעות כרומוזומליות מתרחשות בתאים סומטיים כל הזמן בתדירות נמוכה (כ-2%). בדרך כלל, תאים כאלה מסולקים על ידי מערכת החיסון אם הם מתבטאים כזרים. עם זאת, במקרים מסוימים (הפעלה של אונקוגנים במהלך טרנסלוקציות, מחיקות), הפרעות כרומוזומליות גורמות לצמיחה ממאירה. לדוגמה, טרנסלוקציה בין כרומוזומים 9 ו-22 גורמת ללוקמיה מיאלואידית. הקרנה ומוטגנים כימיים גורמים לסטיות כרומוזומליות. תאים כאלה מתים, אשר יחד עם פעולתם של גורמים אחרים, תורם להתפתחות של מחלת קרינה ואפלזיה של מח העצם. קיימות עדויות ניסיוניות להצטברות של תאים עם סטיות כרומוזומליות במהלך ההזדקנות.

פתוגנזה

למרות הידע הטוב של המרפאה והציטוגנטיקה של מחלות כרומוזומליות, הפתוגנזה שלהן, אפילו במונחים כלליים, עדיין לא ברורה. לא פותחה תכנית כללית לפיתוח תהליכים פתולוגיים מורכבים הנגרמים על ידי הפרעות כרומוזומליות ומובילות להופעת הפנוטיפים המורכבים ביותר של מחלות כרומוזומליות. החוליה המרכזית בהתפתחות מחלה כרומוזומלית בכל

טופס לא מזוהה. חלק מהכותבים מציעים שהקשר הזה הוא חוסר איזון של הגנוטיפ או הפרה של איזון הגנים הכללי. עם זאת, הגדרה כזו אינה מספקת שום דבר בונה. חוסר איזון של הגנוטיפ הוא מצב, לא קשר בפתוגנזה; הוא חייב להתממש באמצעות כמה מנגנונים ביוכימיים או תאיים ספציפיים לתוך הפנוטיפ (תמונה קלינית) של המחלה.

שיטתיות של נתונים על מנגנוני הפרעות במחלות כרומוזומליות מראה כי עבור כל טריזומיה ומונוזומיה חלקית, ניתן להבחין בין 3 סוגים של השפעות גנטיות: ספציפיות, חצי ספציפיות ולא ספציפיות.

ספֵּצִיפִיההשפעות צריכות להיות קשורות לשינוי במספר הגנים המבניים המקודדים לסינתזת חלבון (עם טריזומיה מספרם עולה, עם מונוזומיה הוא יורד). ניסיונות רבים למצוא השפעות ביוכימיות ספציפיות אישרו עמדה זו רק לגבי גנים בודדים או תוצרים שלהם. לעתים קרובות, עם הפרעות כרומוזומליות מספריות, אין שינוי פרופורציונלי לחלוטין ברמת ביטוי הגנים, אשר מוסבר על ידי חוסר איזון של תהליכי רגולציה מורכבים בתא. כך, מחקרים על חולים עם תסמונת דאון אפשרו לזהות 3 קבוצות של גנים הממוקמים על כרומוזום 21, בהתאם לשינויים ברמת פעילותם במהלך הטריזומיה. הקבוצה הראשונה כללה גנים שרמת הביטוי שלהם עולה באופן משמעותי על רמת הפעילות בתאים דיסומיים. ההנחה היא שגנים אלו הם שקובעים את היווצרות הסימנים הקליניים העיקריים של תסמונת דאון, המתועדים כמעט בכל החולים. הקבוצה השנייה כללה גנים שרמת הביטוי שלהם חופפת חלקית לרמת הביטוי בקריוטיפ תקין. מאמינים שגנים אלה קובעים את היווצרותם של סימנים משתנים של התסמונת, שאינם נצפים בכל החולים. לבסוף, הקבוצה השלישית כללה גנים שרמות הביטוי שלהם בתאים דיסומיים וטריזומיים היו כמעט זהות. ככל הנראה, גנים אלו נוטים לפחות להיות מעורבים ביצירת סימנים קליניים של תסמונת דאון. יש לציין שרק 60% מהגנים הממוקמים על כרומוזום 21 ומתבטאים בלימפוציטים ו-69% מהגנים המבוטאים בפיברובלסטים השתייכו לשתי הקבוצות הראשונות. כמה דוגמאות לגנים כאלה ניתנות בטבלה. 5.3.

טבלה 5.3.גנים תלויי מינון הקובעים את היווצרותם של סימנים קליניים לתסמונת דאון בטריזומיה 21

סוף טבלה 5.3

מחקר ביוכימי של הפנוטיפ של מחלות כרומוזומליות טרם הוביל להבנת הפתוגנזה של הפרעות מולדות של מורפוגנזה הנובעות כתוצאה ממומים כרומוזומליים במובן הרחב של המילה. עדיין קשה לקשר את החריגות הביוכימיות שהתגלו עם המאפיינים הפנוטיפיים של מחלות ברמת האיברים והמערכת. שינוי במספר האללים של גן לא תמיד גורם לשינוי פרופורציונלי בייצור החלבון המקביל. עם מחלה כרומוזומלית, הפעילות של אנזימים אחרים או מספר החלבונים שהגנים שלהם ממוקמים על כרומוזומים שאינם מעורבים בחוסר האיזון תמיד משתנה באופן משמעותי. בשום מקרה לא זוהה חלבון סמן למחלות כרומוזומליות.

אפקטים חצי ספציפייםבמחלות כרומוזומליות עלול להיגרם על ידי שינוי במספר הגנים המוצגים בדרך כלל בצורה של עותקים רבים. גנים אלו כוללים גנים ל-rRNA ו-tRNA, חלבונים היסטונים וריבוזומים, חלבונים מתכווצים אקטין וטובולין. חלבונים אלה שולטים בדרך כלל בשלבי מפתח של חילוף החומרים של התא, תהליכי חלוקת התא ואינטראקציות בין-תאיות. מהן ההשפעות הפנוטיפיות של חוסר איזון זה?

קבוצות של גנים, עדיין לא ידוע כיצד מפצים על המחסור או העודף שלהם.

השפעות לא ספציפיותהפרעות כרומוזומליות קשורות לשינויים בהטרוכרומטין בתא. התפקיד החשוב של הטרוכרומטין בחלוקת תאים, צמיחת תאים ותפקודים ביולוגיים אחרים הוא ללא ספק. לפיכך, השפעות לא ספציפיות וספציפיות למחצה מקרבות אותנו אל המנגנונים התאיים של הפתוגנזה, אשר בהחלט ממלאים תפקיד מכריע במומים מולדים.

כמות גדולה של חומר עובדתי מאפשרת השוואה בין הפנוטיפ הקליני של המחלה לשינויים ציטוגנטיים (קורלציות פנוקריוטיפיות).

המשותף לכל צורות המחלות הכרומוזומליות הוא ריבוי הנגעים. אלו הם דיסמורפיה קרניופציאלית, מומים מולדים של איברים פנימיים וחיצוניים, צמיחה והתפתחות תוך רחמית ואחרי לידה איטית, פיגור שכלי, תפקוד לקוי של מערכת העצבים, האנדוקרינית והחיסון. עבור כל צורה של מחלות כרומוזומליות, נצפות 30-80 חריגות שונות, החופפות חלקית (חופפות) בתסמונות שונות. רק מספר קטן של מחלות כרומוזומליות מתבטאות כשילוב מוגדר בקפדנות של הפרעות התפתחותיות, המשמש באבחון קליני ופתולוגי-אנטומי.

הפתוגנזה של מחלות כרומוזומליות מתפתחת בתקופה המוקדמת שלפני הלידה וממשיכה גם בתקופה שלאחר הלידה. מומים מולדים מרובים, כביטוי הפנוטיפי העיקרי של מחלות כרומוזומליות, נוצרים בעובריות מוקדמת, ולכן, בתקופת האונטוגנזה שלאחר הלידה, כל המומים העיקריים כבר קיימים (למעט מומים של איברי המין). פגיעה מוקדמת ומרובה במערכות הגוף מסבירה חלק מהתמונה הקלינית הנפוצה של מחלות כרומוזומליות שונות.

ביטוי פנוטיפי של מומים כרומוזומליים, כלומר. היווצרות התמונה הקלינית תלויה בגורמים העיקריים הבאים:

האינדיבידואליות של הכרומוזום או האזור שלו המעורבים בחריגה (סט ספציפי של גנים);

סוג האנומליה (טריזומיה, מונוזומיה; מלאה, חלקית);

גודל החומר החסר (עם מחיקה) או עודף (עם טריזומיה חלקית);

מידת הפסיפס של הגוף במונחים של תאים חריגים;

הגנוטיפ של האורגניזם;

תנאים סביבתיים (תוך רחמי או לאחר לידה).

מידת הסטיות בהתפתחות האורגניזם תלויה במאפיינים האיכותיים והכמותיים של החריגה הכרומוזומלית המועברת בתורשה. כאשר חוקרים נתונים קליניים בבני אדם, הערך הביולוגי הנמוך יחסית של אזורים הטרוכרומטיים של כרומוזומים, שהוכח במינים אחרים, מאושר במלואו. טריזומיות שלמות בלידות חי נצפות רק עבור אוטוזומים עשירים בהטרוכרומטין (8; 9; 13; 18; 21). זה גם מסביר את הפוליזומיה (לפני פנטזומיה) בכרומוזומי המין, שבהם לכרומוזום Y יש מעט גנים, וכרומוזומי X נוספים הם הטרוכרומטיים.

השוואה קלינית של צורות שלמות ופסיפס של המחלה מראה כי צורות פסיפס הן, בממוצע, מתונות יותר. נראה כי הדבר נובע מנוכחותם של תאים נורמליים המפצים חלקית על חוסר האיזון הגנטי. בפרוגנוזה הפרטנית אין קשר ישיר בין חומרת המחלה לבין היחס בין שיבוטים לא תקינים לתקינים.

כאשר אנו חוקרים קורלציות פנויות וקריוטיפיות עם היקפים שונים של מוטציה כרומוזומלית, מתברר שהביטויים הספציפיים ביותר לתסמונת מסוימת נובעים מסטיות בתוכן של מקטעי כרומוזומים קטנים יחסית. חוסר איזון בכמות משמעותית של חומר כרומוזומלי הופך את התמונה הקלינית לבלתי ספציפית יותר. לפיכך, תסמינים קליניים ספציפיים של תסמונת דאון מופיעים עם טריזומיה על מקטע הזרוע הארוכה של כרומוזום 21q22.1. להתפתחות תסמונת "בכי של החתול" עם מחיקות של הזרוע הקצרה של אוטוזום 5, החלק האמצעי של המקטע (5p15) הוא החשוב ביותר. המאפיינים האופייניים של תסמונת אדוארדס קשורים לטריזומיה על מקטע כרומוזום 18q11.

כל מחלה כרומוזומלית מאופיינת בפולימורפיזם קליני, הנקבע על פי הגנוטיפ של האורגניזם ותנאי הסביבה. שינויים בביטויי הפתולוגיה יכולים להיות רחבים מאוד: מהשפעה קטלנית ועד לסטיות התפתחותיות קלות. כך, 60-70% מהמקרים של טריזומיה 21 מסתיימים במוות בתקופה שלפני הלידה, ב-30% מהמקרים נולדים ילדים עם תסמונת דאון, בעלת ביטויים קליניים שונים. מונוזומיה על כרומוזום X בקרב יילודים (תסמונת שרשבסקי)

טרנר) הוא 10% מכלל העוברים מונוזומיים על כרומוזום X (השאר מתים), ואם ניקח בחשבון את המוות שלפני ההשתלה של זיגוטות X0, אז לידות חי עם תסמונת שרשבסקי-טרנר מהוות רק 1%.

למרות ההבנה הלא מספקת של דפוסי הפתוגנזה של מחלות כרומוזומליות באופן כללי, כמה חוליות בשרשרת האירועים הכללית בהתפתחות צורות בודדות כבר ידועות ומספרן גדל כל הזמן.

מאפיינים קליניים וציטוגנטיים של המחלות הכרומוזומליות השכיחות ביותר

תסמונת דאון

תסמונת דאון, טריזומיה 21, היא המחלה הכרומוזומלית הנחקרת ביותר. שכיחות תסמונת דאון בקרב ילודים היא 1:700-1:800, ואין לה הבדלים זמניים, אתניים או גיאוגרפיים כאשר ההורים בני אותו גיל. תדירות הלידות של ילדים עם תסמונת דאון תלויה בגיל האם ובמידה פחותה בגיל האב (איור 5.3).

עם הגיל, הסבירות ללדת ילדים עם תסמונת דאון עולה באופן משמעותי. אז, בנשים בנות 45 שנים זה בערך 3%. שכיחות גבוהה של ילדים עם תסמונת דאון (כ-2%) נצפית בנשים שיולדות מוקדם (לפני גיל 18). לכן, לצורך השוואות אוכלוסיות של תדירות הלידות של ילדים עם תסמונת דאון, יש צורך לקחת בחשבון את התפלגות היולדות לפי גיל (שיעור היולדות לאחר 30-35 שנים, במספר הנשים הכולל. ללדת). התפלגות זו משתנה לעיתים תוך 2-3 שנים לאותה אוכלוסייה (למשל עם שינוי חד במצב הכלכלי בארץ). ידועה העלייה בשכיחות תסמונת דאון עם העלייה בגיל האם, אך רוב הילדים עם תסמונת דאון עדיין נולדים לאמהות מתחת לגיל 30. זאת בשל מספר ההריונות הגבוה יותר בקבוצת גיל זו בהשוואה לנשים מבוגרות.

אורז. 5.3.תלות בשיעור הילודה של ילדים עם תסמונת דאון בגיל האם

הספרות מתארת ​​את ה"צרור" של לידות של ילדים עם תסמונת דאון בפרקי זמן מסוימים במדינות מסוימות (ערים, מחוזות). מקרים אלו יכולים להיות מוסברים יותר על ידי תנודות סטוכסטיות ברמה הספונטנית של אי-התנתקות הכרומוזומים מאשר על ידי השפעת גורמים אטיולוגיים משוערים (זיהום ויראלי, מינונים נמוכים של קרינה, כלורופוס).

גרסאות ציטוגנטיות של תסמונת דאון מגוונות. עם זאת, הרוב (עד 95%) הם מקרים של טריזומיה 21 מלאה עקב אי-ניתוק כרומוזומים במיוזה. התרומה של אי-ניתוק אימהי לצורות הגמטיות הללו של המחלה היא 85-90%, ואי-התנתקות האבהית היא רק 10-15%. יתרה מכך, כ-75% מההפרעות מתרחשות בחלוקה הראשונה של המיוזה אצל האם ורק 25% בשנייה. לכ-2% מהילדים עם תסמונת דאון יש צורות פסיפס של טריזומיה 21 (47,+21/46). לכ-3-4% מהחולים יש צורת טרנסלוקציה של טריזומיה בדומה לטרנסלוקציות רוברטסוניות בין אקרוצנטריות (D/21 ו-G/21). כ-1/4 מטפסי הטרנסלוקציה עוברים בירושה מהורים נשאים, בעוד ש-3/4 מהטרנסלוקציות נוצרות דה נובו.הסוגים העיקריים של הפרעות כרומוזומליות שנמצאו בתסמונת דאון מוצגים בטבלה. 5.4.

טבלה 5.4.סוגים עיקריים של הפרעות כרומוזומליות בתסמונת דאון

היחס בין בנים לבנות עם תסמונת דאון הוא 1:1.

תסמינים קלינייםתסמונת דאון מגוונת: אלו הם מומים מולדים, והפרעות בהתפתחות של מערכת העצבים לאחר הלידה, כשל חיסוני משני וכו'. ילדים עם תסמונת דאון נולדים בתום, אך עם היפופלזיה טרום לידתית מתונה (8-10% מתחת לממוצע). תסמינים רבים של תסמונת דאון בולטים בלידה והופכים בולטים יותר בהמשך. רופא ילדים מוסמך מבצע את האבחנה הנכונה של תסמונת דאון בבית החולים ליולדות לפחות ב-90% מהמקרים. דיסמורפיות קרניופציאליות כוללות צורת עין מונגולואידית (מסיבה זו, תסמונת דאון נקראה מזמן מונגולואידיזם), ברכיצפליה, פנים פחוסות עגולות, גב שטוח של האף, אפיקנתוס, לשון גדולה (בדרך כלל בולטת) ואוזניים מעוותות (איור 5.4). שריר היפוטו-

אורז. 5.4.ילדים בגילאים שונים עם מאפיינים אופייניים של תסמונת דאון (ברכיצפליה, פנים עגולות, מקרוגלוסיה ופה פתוח, אפיקנתוס, היפרטלוריזם, גשר אף רחב, פה קרפיון, פזילה)

nia משולב עם רפיון מפרקים (איור 5.5). לעתים קרובות יש מומי לב מולדים, קלינודקטילי, שינויים אופייניים בדרמטוגליפים (ארבע אצבעות, או "קוף", קפל בכף היד (איור 5.6), שני קפלי עור במקום שלושה באצבע הקטנה, מיקום גבוה של הטרירדיוס, וכו.). פגמים במערכת העיכול הם נדירים.

אורז. 5.5.תת לחץ דם חמור בחולה עם תסמונת דאון

אורז. 5.6.כפות ידיים של גבר מבוגר עם תסמונת דאון (קימוט מוגבר, קפל ארבע אצבעות או "קוף" ביד שמאל)

האבחנה של תסמונת דאון נעשית על סמך שילוב של מספר תסמינים. 10 הסימנים הבאים חשובים ביותר לביצוע אבחנה, נוכחותם של 4-5 מהם מעידה באופן אמין על תסמונת דאון:

השטחה של פרופיל הפנים (90%);

היעדר רפלקס יניקה (85%);

היפוטוניה שרירית (80%);

קטע מונגולואידי של הסדקים הפלפברליים (80%);

עודפי עור בצוואר (80%);

מפרקים רופפים (80%);

אגן דיספלסטי (70%);

אוזניים דיספלסטיות (מעוותות) (60%);

Clinodactyly של האצבע הקטנה (60%);

קיפול ארבע אצבעות (קו רוחבי) של כף היד (45%).

לדינמיקה של ההתפתחות הפיזית והנפשית של הילד יש חשיבות רבה לאבחון - עם תסמונת דאון היא מתעכבת. גובהם של חולים מבוגרים הוא 20 ס"מ מתחת לממוצע. פיגור שכלי יכול להגיע לרמה של אימבציליות ללא שיטות הוראה מיוחדות. ילדים עם תסמונת דאון הם חיבה, קשובים, צייתנים וסבלניים בעת למידה. מְנַת הַמִשׂכָּל (מְנַת הַמִשׂכָּל)אצל ילדים שונים זה יכול לנוע בין 25 ל-75.

התגובה של ילדים עם תסמונת דאון להשפעות סביבתיות היא לרוב פתולוגית עקב חסינות תאית והומורלית חלשה, ירידה בתיקון DNA, ייצור לא מספיק של אנזימי עיכול ויכולות פיצוי מוגבלות של כל המערכות. מסיבה זו, ילדים עם תסמונת דאון סובלים לעיתים קרובות מדלקת ריאות ויש להם זיהומים קשים בילדות. הם סובלים מתת משקל ויש להם hypovitaminosis חמור.

פגמים מולדים של איברים פנימיים וכושר הסתגלות מופחת של ילדים עם תסמונת דאון מובילים לרוב למוות ב-5 השנים הראשונות. התוצאה של שינוי בחסינות ואי ספיקה של מערכות תיקון (עבור DNA פגום) הן לוקמיה, המתרחשת לעתים קרובות בחולים עם תסמונת דאון.

אבחנה מבדלת מתבצעת עם תת פעילות בלוטת התריס מולדת וצורות אחרות של הפרעות כרומוזומליות. בדיקה ציטוגנטית של ילדים מסומנת לא רק עבור חשד לתסמונת דאון, אלא גם עבור אבחנה מבוססת קלינית, שכן המאפיינים הציטוגנטיים של המטופל נחוצים כדי לחזות את בריאותם של ילדים עתידיים להורים וקרוביהם.

סוגיות אתיות בתסמונת דאון הן רב-גוניות. למרות הסיכון המוגבר ללדת ילד עם תסמונת דאון ותסמונות כרומוזומליות אחרות, על הרופא להימנע מהמלצות ישירות

הנחיות להגבלת הילודה בנשים מקבוצת הגיל המבוגרת יותר, שכן הסיכון הקשור לגיל נותר נמוך למדי, במיוחד בהתחשב באפשרויות של אבחון טרום לידתי.

הורים לרוב אינם מרוצים מהדרך שבה הרופא מודיע להם על האבחנה של תסמונת דאון בילדם. לרוב ניתן לאבחן תסמונת דאון על סמך מאפיינים פנוטיפיים מיד לאחר הלידה. רופא שינסה לסרב לבצע אבחנה לפני בדיקת הקריוטיפ עלול לאבד את הכבוד של קרובי משפחתו של הילד. חשוב ליידע את ההורים בהקדם האפשרי לאחר לידת התינוק, לפחות על החשדות שלך, אך אין ליידע לחלוטין את הורי התינוק על האבחנה. עליך לספק מספיק מידע כמענה לשאלות מיידיות ולשמור על קשר עם ההורים עד לאפשרות דיון מפורט יותר. מידע מיידי צריך לכלול הסבר על האטיולוגיה של התסמונת כדי למנוע האשמות הדדיות בין בני הזוג ותיאור של הבדיקות והנהלים הדרושים להערכת מלאה של בריאות הילד.

דיון מלא באבחנה צריך להתקיים ברגע שהאם התאוששה פחות או יותר מהלחץ של הלידה, בדרך כלל ביום הראשון לאחר הלידה. בשלב זה, לאמהות יש הרבה שאלות שצריך לענות עליהן בצורה מדויקת ובהחלט. חשוב לעשות כל מאמץ ששני ההורים יהיו נוכחים במפגש זה. הילד הופך לנושא לדיון ישיר. בתקופה זו, מוקדם להעמיס על ההורים את כל המידע על המחלה, שכן מושגים חדשים ומורכבים דורשים זמן להבין.

אל תנסה לעשות תחזיות. זה חסר תועלת לנסות לחזות במדויק את עתידו של כל ילד. מיתוסים עתיקים כמו: "לפחות הוא תמיד יאהב ויהנה ממוזיקה" הם בלתי נסלחים. יש צורך להציג תמונה המצוירת בקווים רחבים, ולשים לב שהיכולות של כל ילד מתפתחות בנפרד.

85% מהילדים עם תסמונת דאון שנולדו ברוסיה (במוסקווה - 30%) נשארים על ידי הוריהם בטיפול המדינה. הורים (ולרוב רופאי ילדים) אינם יודעים שעם הכשרה מתאימה, ילדים כאלה יכולים להפוך לבני משפחה מן המניין.

הטיפול הטיפולי בילדים עם תסמונת דאון הוא רב-צדדי ואינו ספציפי. מומי לב מולדים מסולקים באופן מיידי.

טיפול חיזוק כללי מתבצע כל הזמן. התזונה צריכה להיות מלאה. יש צורך בטיפול קשוב לילד חולה והגנה מפני גורמים סביבתיים מזיקים (הצטננויות, זיהומים). הצלחות גדולות בשימור חייהם של ילדים עם תסמונת דאון והתפתחותם ניתנות על ידי שיטות הוראה מיוחדות, חיזוק הבריאות הגופנית מילדות המוקדמת וצורות מסוימות של טיפול תרופתי שמטרתן לשפר את תפקודי מערכת העצבים המרכזית. חולים רבים עם טריזומיה 21 מסוגלים כעת לנהל חיים עצמאיים, לשלוט במקצועות פשוטים ולהקים משפחות. תוחלת החיים הממוצעת של חולים כאלה במדינות מתועשות היא 50-60 שנה.

תסמונת פטאו (טריזומיה 13)

תסמונת פטאו זוהתה כצורה נוזולוגית עצמאית בשנת 1960 כתוצאה מבדיקה ציטוגנטית של ילדים עם מומים מולדים. השכיחות של תסמונת פטאו בקרב יילודים היא 1:5000-7000. ישנן וריאנטים ציטוגנטיים של תסמונת זו. טריזומיה 13 מלאה פשוטה כתוצאה מאי-התנתקות הכרומוזומים במיוזה באחד ההורים (בעיקר האם) מתרחשת ב-80-85% מהחולים. המקרים הנותרים נובעים בעיקר מהעברת כרומוזום נוסף (ליתר דיוק, זרועו הארוכה) בטרנסלוקציות רוברטסוניות מסוג D/13 ו-G/13. וריאנטים ציטוגנטיים אחרים התגלו (פסיפס, איזוכרומוזום, טרנסלוקציות לא רוברטסוניות), אך הם נדירים ביותר. התמונה הקלינית והפתולוגית-אנטומית של צורות טריזומיות פשוטות וצורות טרנסלוקציה אינה שונה.

יחס המינים לתסמונת פטאו קרוב ל-1:1. ילדים עם תסמונת פטאו נולדים עם היפופלזיה טרום לידתית אמיתית (25-30% מתחת לממוצע), שלא ניתן להסביר על ידי פגות קלה (גיל הריון ממוצע 38.3 שבועות). סיבוך אופייני להריון בעת ​​נשיאת עובר עם תסמונת פטאו הוא פוליהידרמניוס: הוא מופיע בכמעט 50% מהמקרים. תסמונת פטאו מלווה במומים מולדים מרובים של המוח והפנים (איור 5.7). זוהי קבוצה מאוחדת מבחינה פתוגנטית של הפרעות מוקדמות (ולכן, חמורות) של היווצרות המוח, גלגלי העיניים, עצמות המוח וחלקי הפנים של הגולגולת. היקף הגולגולת מצטמצם בדרך כלל, וגם טריגונוצפליה שכיחה. המצח משופע, נמוך; הסדקים בכף היד צרים, גשר האף שקוע, האוזניים נמוכות ומעוותות

אורז. 5.7.יילודים עם תסמונת פאטאו (טריגונוצפליה (ב); שפה וחך שסועים דו-צדדיים (ב); סדקים צרים בכף היד (ב); אוזניים נמוכות (ב) ומעוותות (א); מיקרוגניה (א); תנוחת כפיפה של הידיים)

צבאית. סימן אופייני לתסמונת פטאו הוא שפה וחך שסועים (בדרך כלל דו-צדדיים). פגמים של מספר איברים פנימיים נמצאים תמיד בשילובים שונים: פגמים במחיצת הלב, סיבוב מעיים לא שלם, ציסטות בכליות, חריגות באיברי המין הפנימיים, פגמים בלבלב. ככלל, polydactyly (בדרך כלל דו צדדי ועל הידיים) ואת מיקום flexor של הידיים נצפים. שכיחות התסמינים השונים בילדים עם תסמונת פטאו לפי מערכת היא כדלקמן: פנים וחלק מוחי של הגולגולת - 96.5%, מערכת השרירים והשלד - 92.6%, מערכת העצבים המרכזית - 83.3%, גלגל העין - 77.1%, מערכת הלב וכלי הדם - 79.4% , איברי עיכול - 50.6%, מערכת השתן - 60.6%, איברי מין - 73.2%.

אבחון קליני של תסמונת פטאו מבוסס על שילוב של ליקויים התפתחותיים אופייניים. אם יש חשד לתסמונת Patau, יש לציין אולטרסאונד של כל האיברים הפנימיים.

עקב מומים מולדים חמורים, רוב הילדים עם תסמונת פטאו מתים בשבועות או בחודשי החיים הראשונים (95% מתים לפני גיל שנה). עם זאת, חלק מהחולים חיים מספר שנים. זאת ועוד, במדינות מפותחות ישנה נטייה להעלות את תוחלת החיים של חולי תסמונת פאטאו ל-5 שנים (כ-15% מהחולים) ואף עד 10 שנים (2-3% מהחולים).

תסמונות אחרות של מומים מולדים (תסמונות Meckel ו-Mohr, Opitz trigonocephaly) בעלות מאפיינים מסוימים החופפים לתסמונת Patau. הגורם המכריע באבחון הוא חקר הכרומוזומים. מחקר ציטוגנטי מתאים בכל המקרים, כולל בילדים שנפטרו. יש צורך באבחון ציטוגנטי מדויק כדי לחזות את בריאותם של ילדים עתידיים במשפחה.

הטיפול הטיפולי בילדים עם תסמונת פטאו אינו ספציפי: ניתוחים למומים מולדים (מסיבות בריאותיות), טיפול משקם, טיפול זהיר, מניעת הצטננות ומחלות זיהומיות. ילדים עם תסמונת פטאו הם כמעט תמיד אידיוטים עמוקים.

תסמונת אדוארדס (טריזומיה 18)

כמעט בכל המקרים, תסמונת אדוארדס נגרמת על ידי צורה טריזומית פשוטה (מוטציה גמטית באחד ההורים). יש גם צורות פסיפס (אי-ניתוק בשלבים הראשונים של ריסוק). צורות טרנסלוקציה הן נדירות ביותר, וככלל, אלו הן טריזומיות חלקיות ולא שלמות. אין הבדלים קליניים בין צורות שונות ציטוגנטית של טריזומיה.

השכיחות של תסמונת אדוארדס בקרב יילודים היא 1:5000-1:7000. היחס בין בנים לבנות הוא 1: 3. הסיבות לדומיננטיות של בנות בקרב החולים עדיין אינן ברורות.

עם תסמונת אדוארדס, קיים עיכוב בולט בהתפתחות טרום לידתי עם משך הריון תקין (לידה במועד). באיור. 5.8-5.11 מציג פגמים בתסמונת אדוארדס. מדובר במומים מולדים מרובים בחלק הפנים של הגולגולת, הלב, מערכת השלד ואיברי המין. הגולגולת היא דוליצ'פלית; פתיחת הלסת התחתונה והפה קטנה; סדקים פלפברליים צרים וקצרים; אפרכסות מעוותות וממוקמות נמוך. סימנים חיצוניים נוספים כוללים תנוחת מכופף של הידיים, כף רגל לא תקינה (העקב בולט, הקשת צונחת), הבוהן הראשונה קצרה מהבוהן השנייה. שֶׁל עַמוּד הַשִׁדרָה

אורז. 5.8.יילוד עם תסמונת אדוארדס (עורף בולט, מיקרוגניה, תנוחת מכופף היד)

אורז. 5.9.מיקום האצבעות האופייני לתסמונת אדוארדס (גיל הילד הוא חודשיים)

אורז. 5.10.רגל נדנדה (העקב בולט, קשת צניחה)

אורז. 5.11.היפוגניטליזם אצל נער (קריפטורכידיזם, היפוספדיאס)

בקע ושפה שסועה הם נדירים (5% ממקרי תסמונת אדוארדס).

התסמינים המגוונים של תסמונת אדוארדס בכל חולה באים לידי ביטוי באופן חלקי בלבד: פנים וחלק מוחי מהגולגולת - 100%, מערכת השרירים והשלד - 98.1%, מערכת העצבים המרכזית - 20.4%, עיניים - 13.61%, מערכת הלב וכלי הדם - 90.8% , איברי עיכול - 54.9%, מערכת השתן - 56.9%, איברי מין - 43.5%.

כפי שניתן לראות מהנתונים המוצגים, השינויים המשמעותיים ביותר באבחנה של תסמונת אדוארדס הם שינויים בגולגולת ובפנים, במערכת השרירים והשלד ומומים במערכת הלב וכלי הדם.

ילדים עם תסמונת אדוארדס מתים בגיל צעיר (90% לפני שנה) מסיבוכים הנגרמים על ידי מומים מולדים (תשניק, דלקת ריאות, חסימת מעיים, אי ספיקת לב וכלי דם). אבחנה מבדלת קלינית ואפילו פתולוגית-אנטומית של תסמונת אדוארדס היא מורכבת, ולכן, מחקר ציטוגנטי מצוין בכל המקרים. האינדיקציות לכך זהות לאלו של טריזומיה 13 (ראה לעיל).

טריזומיה 8

התמונה הקלינית של תסמונת טריזומיה 8 תוארה לראשונה על ידי מחברים שונים ב-1962 וב-1963. בילדים עם פיגור שכלי, היעדר פיקת הברך ומומים מולדים אחרים. מבחינה ציטוגנטית, הפסיפס נקבעה על כרומוזום מקבוצה C או D, מכיוון שלא היה זיהוי אישי של כרומוזומים באותה תקופה. טריזומיה 8 מלאה היא בדרך כלל קטלנית. הוא נמצא לעתים קרובות בעוברים ובעוברים מתים לפני הלידה. בקרב יילודים, טריזומיה 8 מתרחשת בתדירות של לא יותר מ 1: 5000, בנים שולטים (היחס בין בנים לבנות הוא 5: 2). רוב המקרים המתוארים (כ-90%) מתייחסים לצורות פסיפס. המסקנה לגבי טריזומיה מלאה ב-10% מהחולים התבססה על מחקר של רקמה אחת, שבמובן המחמיר אינו מספיק כדי לשלול פסיפס.

טריזומיה 8 היא תוצאה של מוטציה חדשה (לא ניתוק כרומוזומלי) בשלבים המוקדמים של הבלסטולה, למעט מקרים נדירים של מוטציה חדשה במהלך הגמטוגנזה.

לא היו הבדלים בתמונה הקלינית של צורות שלמות ופסיפס. חומרת התמונה הקלינית משתנה מאוד.

אורז. 5.12.טריזומיה 8 (פסיפס) (שפה תחתונה הפוכה, אפיקנתוס, פינה לא תקינה)

אורז. 5.13.ילד בן 10 עם טריזומיה 8 (מוגבלות שכלית, אוזניים גדולות בולטות עם דפוס פשוט)

אורז. 5.14.התכווצויות של המפרקים הבין-פלנגאליים עם טריזומיה 8

הסיבות לשינויים כאלה אינן ידועות. לא נמצא מתאם בין חומרת המחלה לשיעור התאים הטריזומיים.

תינוקות עם טריזומיה 8 נולדים בלידה מלאה. גיל ההורים אינו מובחן מהמדגם הכללי.

המחלה מאופיינת בעיקר בסטיות במבנה הפנים, ליקויים במערכת השרירים והשלד ובמערכת השתן (איור 5.12-5.14). אלו הם מצח בולט (72%), פזילה, אפיקנתוס, עיניים עמוקות, היפרטלוריזם של העיניים והפטמות, חיך גבוה (לעיתים שסוע), שפתיים עבות, שפה תחתונה הפוכה (80.4%), אוזניים גדולות עם אונות עבות, התכווצויות מפרקים (ב-74%), קמפטודקטיליה, אפלסיה של הפיקה (ב-60.7%), חריצים עמוקים בין הרפידות הבין-דיגיטליות (ב-85.5%), קיפול ארבע ספרות, חריגות של פי הטבעת. אולטרסאונד מגלה חריגות בעמוד השדרה (חוליות נוספות, סגירה לא מלאה של תעלת השדרה), חריגות בצורת ובמיקום הצלעות או צלעות נוספות.

מספר התסמינים בילודים נע בין 5 ל-15 ומעלה.

עם טריזומיה 8, הפרוגנוזה להתפתחות הפיזית, הנפשית והחיים היא לא חיובית, אם כי תוארו חולים בני 17 שנים. עם הזמן חולים מפתחים פיגור שכלי, הידרוצפלוס, בקע מפשעתי, התכווצויות חדשות, אפלזיה של הקורפוס קלוסום, קיפוזיס, עקמת, הפרעות במפרק הירך, אגן צר, כתפיים צרות.

אין שיטות טיפול ספציפיות. התערבויות כירורגיות מתבצעות על פי אינדיקציות חיוניות.

פוליזומיה על כרומוזומי מין

זוהי קבוצה גדולה של מחלות כרומוזומליות, המיוצגות על ידי שילובים שונים של כרומוזומי X או Y נוספים, ובמקרים של פסיפס, שילובים של שיבוטים שונים. התדירות הכוללת של פוליזומיה על כרומוזומי X או Y בקרב יילודים היא 1.5: 1000-2: 1000. מדובר בעיקר בפוליזומיות XXX, XXY ו-XYY. צורות פסיפס מהוות כ-25%. טבלה 5.5 מציגה את סוגי הפוליזומיה לפי כרומוזומי מין.

טבלה 5.5.סוגי פוליזומיה על כרומוזומי מין בבני אדם

נתונים כלליים על התדירות של ילדים עם הפרעות בכרומוזומי המין מוצגים בטבלה. 5.6.

טבלה 5.6.שכיחות משוערת של ילדים עם חריגות בכרומוזומי מין

תסמונת טריפלו-X (47,XXX)

בקרב נערות שזה עתה נולדו, שכיחות התסמונת היא 1:1000. לנשים עם קריוטיפ XXX בגרסה השלמה או הפסיפס יש לרוב התפתחות גופנית ונפשית תקינה ולרוב מתגלות במקרה במהלך הבדיקה. זה מוסבר על ידי העובדה שבתאים שני כרומוזומי X עוברים הטרוכרומטין (שני גופי כרומטין מין), ורק אחד מתפקד, כמו אצל אישה רגילה. ככלל, לאישה עם קריוטיפ XXX אין הפרעות בהתפתחות המינית ויש לה פוריות תקינה, אם כי הסיכון להפרעות כרומוזומליות בצאצאים והפלות ספונטניות גדל.

ההתפתחות האינטלקטואלית היא תקינה או בגבול התחתון של הנורמלי. רק לחלק מהנשים עם טריפלו-X יש הפרעות בתפקוד הרבייה (אמנוריאה משנית, דיסמנוריאה, גיל המעבר מוקדם וכו'). חריגות בהתפתחות איברי המין החיצוניים (סימני דיסמבריוגנזה) מתגלות רק בבדיקה יסודית, מתבטאות בצורה קלה ואינן משמשות סיבה להתייעץ עם רופא.

גרסאות של תסמונת X-polysomy ללא כרומוזום Y עם יותר מ-3 כרומוזומי X הן נדירות. עם עלייה במספר כרומוזומי X נוספים, הסטיות מהנורמה גדלות. בנשים עם טטרה ופנטזומיה תוארו חריגות בהתפתחות הנפשית, דיסמורפיה קרניופציאלית, חריגות בשיניים, בשלד ובאיברי המין. עם זאת, לנשים אפילו עם טטרזומיה על כרומוזום X יש צאצאים. נכון, לנשים כאלה יש סיכון מוגבר ללדת ילדה עם טריפלו-X או ילד עם תסמונת קלינפלטר, מכיוון שאוגוניה טריפלואידית יוצרות תאים מונוזומיים ודיסומיים.

תסמונת קלינפלטר

כולל מקרים של פוליזומיית כרומוזומי מין שבהם יש לפחות שני כרומוזומי X ולפחות כרומוזום Y אחד. התסמונת הקלינית השכיחה והטיפוסית ביותר היא תסמונת קלינפלטר עם סט של 47,XXY. תסמונת זו (בגרסאות שלמות ופסיפס) מתרחשת בשכיחות של 1: 500-750 בנים שזה עתה נולדו. גרסאות פוליזומיות עם מספר רב של כרומוזומי X ו-Y (ראה טבלה 5.6) הן נדירות. מבחינה קלינית, הם מתייחסים גם לתסמונת קלינפלטר.

נוכחות כרומוזום Y קובעת את היווצרות המין הגברי. לפני גיל ההתבגרות, בנים מתפתחים כמעט כרגיל, עם פיגור קל בלבד בהתפתחות הנפשית. חוסר איזון גנטי עקב כרומוזום X הנוסף מתבטא באופן קליני במהלך ההתבגרות בצורה של תת התפתחות אשכים ומאפיינים מיניים גבריים משניים.

המטופלים גבוהים, בעלי מבנה גוף נשי, גינקומסטיה ושיער פנים חלש, ביתי וערווה (איור 5.15). האשכים מופחתים, מבחינה היסטולוגית, מתגלה ניוון של האפיתל הנבט והיאלינוזיס של מיתרי הזרע. חולים אינם פוריים (אזוספרמיה, אוליגוספרמיה).

תסמונת דיסומיה

על כרומוזום Y (47,XYY)

מתרחש בשכיחות של 1:1000 בנים שזה עתה נולדו. רוב הגברים עם סט כרומוזומים זה שונים מעט מאלה עם כרומוזום נורמלי בהתפתחות הגופנית והנפשית. הם מעט מעל הממוצע בגובהם, מפותחים נפשית, ואינם דיסמורפיים. אין סטיות בולטות בהתפתחות המינית, במצב הורמונלי או בפוריות ברוב האנשים XYY. אין סיכון מוגבר ללדת ילדים חריגים מבחינה כרומוזומלית אצל אנשים XYY. כמעט מחצית מהבנים בני 47, XYY זקוקים לסיוע פדגוגי נוסף עקב איחור בהתפתחות הדיבור, קשיי קריאה והגייה. מנת האינטליגנציה (IQ) נמוכה בממוצע ב-10-15 נקודות. מאפיינים התנהגותיים כוללים הפרעת קשב, היפראקטיביות ואימפולסיביות, אך ללא תוקפנות בולטת או התנהגות פסיכופתולוגית. בשנות ה-60-70 נאמר ששיעור הגברים XYY גדל בבתי כלא ובבתי חולים לחולי נפש, במיוחד בקרב הגבוהים. נכון לעכשיו, הנחות אלו נחשבות לא נכונות. עם זאת, זה בלתי אפשרי

אורז. 5.15.תסמונת קלינפלטר. גובה גבוה, גינקומסטיה, שיער ערווה נשי

חיזוי התוצאה ההתפתחותית במקרים בודדים הופכת את זיהוי העובר XYY לאחת המשימות הקשות ביותר בייעוץ גנטי באבחון טרום לידתי.

תסמונת שרשבסקי-טרנר (45,Х)

זוהי הצורה היחידה של מונוזומיה בלידות חי. לפחות 90% מהתעברות עם קריוטיפ 45.X מופסקות באופן ספונטני. מונוזומיה X מהווה 15-20% מכל הקריוטיפים החריגים של הפלה.

השכיחות של תסמונת שרשבסקי-טרנר היא 1: 2000-5000 בנות שזה עתה נולדו. הציטוגנטיקה של התסמונת מגוונת. יחד עם מונוזומיה אמיתית, צורות אחרות של הפרעות כרומוזומליות בכרומוזומי המין נמצאות בכל התאים (45,X). אלו הן מחיקות של הזרוע הקצרה או הארוכה של כרומוזום X, איזוכרומוזומים, כרומוזומי טבעת, כמו גם גרסאות שונות של פסיפס. רק ל-50-60% מהחולים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר יש מונוזומיה מלאה פשוטה (45,X). כרומוזום ה-X היחיד ב-80-85% מהמקרים הוא ממוצא אימהי ורק ב-15-20% מהמוצא האבהי.

במקרים אחרים, התסמונת נגרמת ממגוון של פסיפס (באופן כללי 30-40%) וגרסאות נדירות יותר של מחיקות, איזוכרומוזומים וכרומוזומי טבעת.

היפוגונדיזם, תת-התפתחות של איברי המין ומאפיינים מיניים משניים;

מומים מולדים;

נמוך קומה.

מצד מערכת הרבייה קיים היעדר גונדות (אגנזיס גונדאלי), היפופלזיה של הרחם והחצוצרות, אמנוריאה ראשונית, צמיחת שיער ערווה ושחי מועט, תת-התפתחות של בלוטות החלב, מחסור באסטרוגן ועודף גונדוטרופינים של יותרת המוח. . לילדים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר יש לעיתים קרובות (עד 25% מהמקרים) מומי לב וכליות מולדים שונים.

המראה של המטופלים די ייחודי (אם כי לא תמיד). לילודים ולתינוקות יש צוואר קצר עם עודפי עור וקפלים פטריגואידים, בצקת לימפה בכפות הרגליים (איור 5.16), רגליים, ידיים ואמות. בבית הספר ובמיוחד בגיל ההתבגרות, מתגלה פיגור בגדילה, ב

אורז. 5.16.בצקת לימפתית של כף הרגל ביילוד עם תסמונת שרשבסקי-טרנר. ציפורניים קמורות קטנות

אורז. 5.17.ילדה עם תסמונת שרשבסקי-טרנר (קפלי פטריגואיד צווארי, מרווחים רחבים ופטמות לא מפותחות של בלוטות החלב)

התפתחות של מאפיינים מיניים משניים (איור 5.17). אצל מבוגרים, הפרעות שלד, דיסמורפיה קרניופציאלית, סטיית וולגוס של מפרקי הברך והמרפק, קיצור עצמות המטאקרפל והמטטרסאלי, אוסטיאופורוזיס, חזה חבית, צמיחת שיער נמוכה בצוואר, חתך אנטי-מונגולידי של ה-palpethusalosis, פיסורה. , retrogenia, מיקום נמוך של האוזניים הם ציינו.פגזים גובהם של חולים מבוגרים הוא 20-30 ס"מ מתחת לממוצע. חומרת הביטויים הקליניים (פנוטיפיים) תלויה בגורמים רבים שעדיין לא ידועים, כולל סוג הפתולוגיה הכרומוזומלית (מונוזומיה, מחיקה, איזוכרומוזום). לצורות פסיפס של המחלה, ככלל, יש ביטויים חלשים יותר בהתאם ליחס השיבוט 46XX:45X.

טבלה 5.7 מציגה נתונים על שכיחות התסמינים העיקריים בתסמונת שרשבסקי-טרנר.

טבלה 5.7.תסמינים קליניים של תסמונת שרשבסקי-טרנר והתרחשותם

הטיפול בחולים עם תסמונת שרשבסקי-טרנר הוא מורכב:

ניתוח שחזור (מומים מולדים של איברים פנימיים);

ניתוחים פלסטיים (הסרת קפלי פטריגואיד וכו');

טיפול הורמונלי (אסטרוגנים, הורמון גדילה);

פסיכותרפיה.

שימוש בזמן בכל שיטות הטיפול, לרבות שימוש בהורמון גדילה מהונדס גנטית, נותן למטופלים את האפשרות להגיע לגובה מקובל ולחיות חיים מלאים.

תסמונות אנופלואידיות חלקיות

קבוצה גדולה זו של תסמונות נגרמת על ידי מוטציות כרומוזומליות. לא משנה באיזה סוג של מוטציה כרומוזומלית הייתה בתחילה (היפוך, טרנסלוקציה, שכפול, מחיקה), התרחשות של תסמונת כרומוזומלית קלינית נקבעת על ידי עודף (טריזומיה חלקית) או מחסור (מונוזומיה חלקית) של חומר גנטי או בו זמנית שתי ההשפעות של שינויים שונים. חלקים של הסט הכרומוזומלי. עד כה, התגלו כ-1000 גרסאות שונות של מוטציות כרומוזומליות, שהועברו בירושה מההורים או שנוצרו בעובר מוקדם. עם זאת, צורות קליניות של תסמונות כרומוזומליות נחשבות רק לאותן סידורים מחדש (יש כ-100) שעבורן

מספר פרובנדים תוארו בצירוף מקרים באופי השינויים הציטוגנטיים ובתמונה הקלינית (מתאם של קריוטיפ ופנוטיפ).

אנאופלואידיות חלקיות נוצרות בעיקר כתוצאה מהצלבה לא מדויקת של כרומוזומים עם היפוכים או טרנסלוקציות. רק במספר קטן של מקרים ייתכן שמחיקות עשויות להתרחש בתחילה בגמטה או בתא בשלבים המוקדמים של המחשוף.

אנופלואידיות חלקיות, כמו שלמות, גורמות לסטיות חדות בהתפתחות, ולכן שייכות לקבוצת המחלות הכרומוזומליות. רוב צורות הטריזומיות והמונוזומיות החלקיות אינן חוזרות על התמונה הקלינית של aneuploidies מלא. הם צורות נוזולוגיות עצמאיות. רק במספר קטן של חולים, הפנוטיפ הקליני באנופלואידיה חלקית עולה בקנה אחד עם זה בצורות שלמות (תסמונת שרשבסקי-טרנר, תסמונת אדוארדס, תסמונת דאון). במקרים אלו, אנו מדברים על אנאופלואידיה חלקית באזורים המכונים של הכרומוזומים שהם קריטיים להתפתחות התסמונת.

אין תלות של חומרת התמונה הקלינית של התסמונת הכרומוזומלית בצורת האנופלואידיה החלקית או בכרומוזום הפרטני. גודל החלק של הכרומוזום המעורב בסידור מחדש עשוי להיות חשוב, אך יש להתייחס למקרים מסוג זה (קטן או אורך יותר) כתסמונות שונות. קשה לזהות דפוסים כלליים של מתאמים בין התמונה הקלינית לבין אופי המוטציות הכרומוזומליות, מכיוון שהרבה צורות של אנאופלואידיות חלקיות מתבטלות בתקופה העוברית.

הביטויים הפנוטיפיים של כל תסמונת מחיקה אוטוזומלית מורכבים משתי קבוצות של חריגות: ממצאים לא ספציפיים המשותפים לצורות רבות ושונות של אנופלואידיה אוטוזומלית חלקית (עיכוב התפתחותי טרום לידתי, מיקרוצפליה, היפרטלוריזם, אפיקנתוס, אוזניים נמוכות בבירור, מיקרוגנאטיה, קלינודאקטיליה וכו' .); שילובים של ממצאים אופייניים לתסמונת זו. ההסבר המתאים ביותר לגורמים לממצאים לא ספציפיים (שרובם חסרי משמעות קלינית) הוא ההשפעות הלא ספציפיות של חוסר איזון אוטוזומלי כשלעצמו, ולא תוצאות של מחיקות או כפילות של לוקוסים ספציפיים.

תסמונות כרומוזומליות הנגרמות על ידי אנאופלואידיות חלקיות חולקות את התכונות המשותפות של כל המחלות הכרומוזומליות:

הפרעות מולדות של מורפוגנזה (מומים מולדים, דיסמורפיה), הפרעה באנטוגנזה שלאחר הלידה, חומרת התמונה הקלינית, קיצור תוחלת החיים.

בכי של תסמונת החתול

זוהי מונוזומיה חלקית על הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (5p-). תסמונת מונוזומיה 5p הייתה התסמונת המתוארת הראשונה שנגרמה על ידי מוטציה כרומוזומלית (מחיקה). גילוי זה נעשה על ידי J. Lejeune בשנת 1963.

לילדים עם חריגה כרומוזומלית זו יש בכי יוצא דופן, המזכיר מיאו או בכי של חתול תובעני. מסיבה זו, התסמונת כונתה תסמונת "לבכות את החתול". תדירות התסמונת גבוהה למדי עבור תסמונות מחיקה - 1: 45,000. תוארו כמה מאות חולים, כך שהציטוגנטיקה והתמונה הקלינית של תסמונת זו נחקרו היטב.

מבחינה ציטוגנטית, ברוב המקרים, מתגלה מחיקה עם אובדן של 1/3 עד 1/2 מאורך הזרוע הקצרה של כרומוזום 5. אובדן הזרוע הקצרה כולה או להיפך, קטע קטן הוא נדיר. לפיתוח התמונה הקלינית של תסמונת 5p, לא גודל האזור האבוד הוא שחשוב, אלא הפרגמנט הספציפי של הכרומוזום. רק אזור קטן בזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (5p15.1-15.2) אחראי להתפתחות התסמונת המלאה. בנוסף למחיקה פשוטה, נמצאו וריאנטים ציטוגנטיים נוספים בתסמונת זו: כרומוזום טבעת 5 (באופן טבעי, עם מחיקה של הקטע המקביל של הזרוע הקצרה); פסיפס על ידי מחיקה; טרנסלוקציה הדדית של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (עם אובדן אזור קריטי) עם כרומוזום אחר.

התמונה הקלינית של תסמונת 5p משתנה מאוד בחולים בודדים בהתאם לשילוב של מומים מולדים של איברים. הסימן האופייני ביותר - "בכי חתול" - נגרם על ידי שינויים בגרון (היצרות, רכות של סחוס, הפחתה של האפיגלוטיס, קיפול חריג של הקרום הרירי). כמעט לכל החולים יש שינויים מסוימים בחלק המוחי של הגולגולת והפנים: פנים בצורת ירח, מיקרוצפליה, היפרטלוריזם, מיקרוגניה, אפיקנתוס, צורת עין אנטי-מונגולית, חיך גבוה, גב האף שטוח (איור 5.18, 5.19). . האוזניים מעוותות וממוקמות נמוך. בנוסף, מומי לב מולדים וכאלה

אורז. 5.18.ילד עם סימנים בולטים של תסמונת "בכי החתול" (מיקרוצפליה, פנים בצורת ירח, אפיקנתוס, היפרטלוריזם, גשר אף שטוח רחב, אוזניים נמוכות)

אורז. 5.19.ילד עם סימנים קלים של תסמונת "לבכות את החתול".

איברים פנימיים אחרים, שינויים במערכת השרירים והשלד (סינדקטיליה של כפות הרגליים, קלינודקטיליות של האצבע החמישית, כף הרגל). מתגלים היפוטוניה בשרירים ולעיתים דיסטזיס של שרירי הישר בטן.

חומרת הסימנים האישיים והתמונה הקלינית בכללותה משתנה עם הגיל. לפיכך, "בכי של חתול", היפוטוניה בשרירים, פנים בצורת ירח נעלמים כמעט לחלוטין עם הגיל, ומיקרוצפליה מתגלה בצורה ברורה יותר, תת-התפתחות פסיכומוטורית ופזילה הופכות בולטות יותר. תוחלת החיים של חולים עם תסמונת 5p תלויה בחומרת הפגמים המולדים של איברים פנימיים (בעיקר הלב), בחומרת התמונה הקלינית בכללותה, ברמת הטיפול הרפואי ובחיי היומיום. רוב החולים מתים בשנים הראשונות, כ-10% מהחולים מגיעים לגיל 10 שנים. ישנם תיאורים בודדים של חולים בני 50 ומעלה.

בכל המקרים מוצגת למטופלים ולהוריהם בדיקה ציטוגנטית, משום שלאחד ההורים עשויה להיות טרנסלוקציה מאוזנת הדדית, אשר במעבר שלב המיוזה עלולה לגרום למחיקה של האזור.

5р15.1-15.2.

תסמונת וולף-הירשהורן (מונוזומיה חלקית 4p-)

היא נגרמת על ידי מחיקה של קטע של הזרוע הקצרה של כרומוזום 4. מבחינה קלינית, תסמונת וולף-הירשהורן מתבטאת בפגמים מולדים רבים ואחריהם עיכוב חד בהתפתחות הגופנית והפסיכומוטורית. כבר ברחם היפופלזיה עוברית מצוינת. משקל הגוף הממוצע של ילדים בלידה מהריון מלא הוא כ-2000 גרם, כלומר. היפופלזיה טרום לידתית בולטת יותר מאשר עם מונוזומיות חלקיות אחרות. לילדים עם תסמונת וולף-הירשהורן יש את הסימנים הבאים (תסמינים): מיקרוצפליה, אף מקור, היפרטלוריזם, אפיקנתוס, אפרכסות לא תקינות (לעתים קרובות עם קפלים קדם-אוריקולריים), שפה וחך שסועים, חריגות בגלגלי העין, צורת עין אנטי-מונגולואידית, קטנה

אורז. 5.20.ילדים עם תסמונת וולף-הירשהורן (מיקרוצפליה, היפרטלוריזם, אפיקנתוס, סיכות חריגות, פזילה, מיקרוגניה, פטוזיס)

רמז לפה, היפוספדיאס, קריפטורכידיזם, fossa sacral, עיוות כף הרגל וכו' (איור 5.20). לצד מומים באיברים חיצוניים, ליותר מ-50% מהילדים יש מומים באיברים פנימיים (לב, כליות, מערכת העיכול).

החיוניות של ילדים מופחתת בחדות, רובם מתים לפני גיל שנה. מתואר רק מטופל אחד בן 25 שנים.

הציטוגנטיקה של התסמונת אופיינית למדי, כמו תסמונות מחיקה רבות. בכ-80% מהמקרים, לפרובנד יש מחיקה של חלק מהזרוע הקצרה של כרומוזום 4, בעוד שלהורים יש קריוטיפים תקינים. המקרים הנותרים נגרמים על ידי שילובי טרנסלוקציה או כרומוזומי טבעת, אך תמיד יש אובדן של שבר 4p16.

בדיקה ציטוגנטית של המטופל והוריו מסומנת כדי להבהיר את האבחנה והפרוגנוזה של בריאותם של ילדים עתידיים, שכן להורים עשויות להיות טרנסלוקציות מאוזנות. תדירות הלידות של ילדים עם תסמונת וולף-הירשהורן נמוכה (1:100,000).

תסמונת טריזומיה חלקית על הזרוע הקצרה של כרומוזום 9 (9p+)

זוהי הצורה הנפוצה ביותר של טריזומיה חלקית (כ-200 דיווחים על חולים כאלה פורסמו).

התמונה הקלינית מגוונת וכוללת הפרעות התפתחותיות תוך רחמיות ואחרי לידה: פיגור בגדילה, פיגור שכלי, מיקרוברכיצפליה, צורת עין אנטי-מונגולואידית, אנופטלמוס (עיניים עמוקות), היפרטלוריזם, קצה האף מעוגל, זוויות פה צניחות, נמוך. אפרכסות בולטות עם דפוס פחוס, היפופלזיה (לעיתים דיספלזיה) של הציפורניים (איור 5.21). מומי לב מולדים נמצאו ב-25% מהחולים.

חריגות מולדות אחרות המשותפות לכל המחלות הכרומוזומליות פחות שכיחות: אפיקנתוס, פזילה, מיקרוגנאטיה, חיך קשתי גבוה, סינוס קודש, סינדקטיליה.

חולים עם תסמונת 9p+ נולדים בתום. היפופלזיה טרום לידתית מתבטאת בצורה מתונה (משקל הגוף הממוצע של יילודים הוא 2900-3000 גרם). תחזית החיים חיובית יחסית. החולים חיים עד גיל מבוגר ומתקדם.

הציטוגנטיקה של תסמונת 9p+ מגוונת. רוב המקרים הם תוצאה של טרנסלוקציות לא מאוזנות (משפחתיות או ספורדיות). כמו כן תוארו כפילויות פשוטות, איזוכרומוזומים 9p.

אורז. 5.21.תסמונת טריזומיה 9p+ (היפרטלוריזם, פטוזיס, אפיקנתוס, אף בולבוסי, פילטר קצר, אוזניים גדולות ונמוכות, שפתיים עבות, צוואר קצר): א - ילד בן 3; b - אישה בת 21

הביטויים הקליניים של התסמונת זהים עבור וריאנטים ציטוגנטיים שונים, וזה מובן, שכן בכל המקרים יש קבוצה משולשת של גנים לחלק מהזרוע הקצרה של כרומוזום 9.

תסמונות הנגרמות על ידי סטיות מיקרו-מבנה של כרומוזומים

קבוצה זו כוללת תסמונות הנגרמות על ידי מינוריות, עד 5 מיליון bp, מחיקות או כפילות של חלקים מוגדרים בקפדנות של כרומוזומים. בהתאם, הם נקראים תסמונות מיקרו-מחיקה ומיקרו-כפילות. רבות מהתסמונות הללו תוארו בתחילה כמחלות דומיננטיות (מוטציות נקודתיות), אך מאוחר יותר, בעזרת שיטות ציטוגנטיות מודרניות ברזולוציה גבוהה (בעיקר ציטוגנטיקה מולקולרית), התבססה האטיולוגיה האמיתית של מחלות אלו. באמצעות CGH על מיקרו-מערכים, ניתן היה לזהות מחיקות וכפילויות של כרומוזומים המתרחבים עד לגן אחד עם אזורים סמוכים, מה שאיפשר לא רק להרחיב משמעותית את רשימת תסמונות המיקרו-מחיקה והמיקרו-כפילויות, אלא גם להתקרב אל

הבנת מתאמים גנופנוטיפיים בחולים עם סטיות כרומוזומים מיקרו-סטרוקטורליות.

באמצעות הדוגמה של פענוח מנגנוני ההתפתחות של תסמונות אלו ניתן לראות את החדירה ההדדית של שיטות ציטוגנטיות לניתוח גנטי, ושיטות גנטיות מולקולריות לציטוגנטיות קליניות. זה מאפשר לפענח את טבען של מחלות תורשתיות לא ברורות עד כה, וכן להבהיר תלות תפקודית בין גנים. ברור שהתפתחות תסמונות מיקרו-מחיקה ומיקרו-כפילויות מבוססת על שינויים במינון הגנים באזור הכרומוזומים המושפע מהסידור מחדש. עם זאת, טרם נקבע מה בדיוק מהווה את הבסיס להיווצרותן של רוב התסמונות הללו - היעדר גן מבני ספציפי או אזור מורחב יותר המכיל מספר גנים. מחלות המתעוררות כתוצאה ממחיקות מיקרו של אזור כרומוזום המכיל מספר לוקוסים של גנים מוצעות להיקרא תסמונות גנים סמוכים. כדי ליצור את התמונה הקלינית של קבוצת מחלות זו, היעדר תוצר של מספר גנים המושפעים ממיקרו-מחיקה חשוב ביסודו. מטבען, תסמונות גנים סמוכות נמצאות על הגבול בין מחלות מונוגניות מנדליות למחלות כרומוזומליות (איור 5.22).

אורז. 5.22.גודל הסידורים הגנומיים בסוגים שונים של מחלות גנטיות. (לפי Stankiewicz P., Lupski J.R. Genome architecture, rearrangments and genmic disorders // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

דוגמה טיפוסית למחלה כזו היא תסמונת Prader-Willi, המופיעה כתוצאה ממחיקה מיקרו של 4 מיליון bp. באזור q11-q13 בכרומוזום 15 ממקור אב. מיקרו-מחיקה בתסמונת פראדר-ווילי משפיעה על 12 גנים מוטבעים (SNRPN, NDN, MAGEL2ועוד מספר אחרים), שבדרך כלל מתבטאים רק מהכרומוזום האבהי.

כמו כן, עדיין לא ברור כיצד מצב הלוקוס בכרומוזום ההומולוגי משפיע על הביטוי הקליני של תסמונות מיקרו-מחיקה. ככל הנראה, אופי הביטויים הקליניים של תסמונות שונות שונה. התהליך הפתולוגי בחלק מהן מתפתח באמצעות אי-אקטיבציה של מדכאי גידולים (רטינובלסטומה, גידול וילמס), מרפאת תסמונות אחרות נגרמת לא רק על ידי מחיקות כשלעצמן, אלא גם על ידי תופעות של הטבעה כרומוזומלית ודיסומיות חד הוריות (Prader-Willi , תסמונות אנג'למן, בקוויט-וידמן). המאפיינים הקליניים והציטוגנטיים של תסמונות מיקרו-מחיקה משתכללים ללא הרף. טבלה 5.8 מספקת דוגמאות לכמה תסמונות הנגרמות על ידי מיקרו-מחיקות או מיקרו-כפילויות של שברים קטנים של כרומוזומים.

טבלה 5.8.מידע כללי על תסמונות הנגרמות על ידי מיקרו-מחיקות או מיקרו-כפילויות של אזורים כרומוזומליים

המשך טבלה 5.8

סוף טבלה 5.8

רוב תסמונות המיקרו-מחיקה/מיקרו-כפילויות נדירות (1:50,000-100,000 יילודים). התמונה הקלינית שלהם בדרך כלל ברורה. האבחנה יכולה להתבצע על ידי שילוב של תסמינים. עם זאת, בקשר לפרוגנוזה של בריאותם של ילדים עתידיים במשפחה, כולל קרובי משפחה

אורז. 5.23.תסמונת לנגר-גדעון. אקסוסטוזות מרובות

אורז. 5.24.ילד עם תסמונת פראדר-ווילי

אורז. 5.25.ילדה עם תסמונת אנג'למן

אורז. 5.26.ילד עם תסמונת דיג'ורג'

ההורים של הפרובנד, יש צורך לבצע מחקר ציטוגנטי ברזולוציה גבוהה של הפרובנד והוריו.

אורז. 5.27.חריצים רוחביים בתנוך האוזן הם סימפטום אופייני לתסמונת בקוויט-וידמן (מסומן על ידי חץ)

הביטויים הקליניים של התסמונות משתנים מאוד בשל ההיקף השונה של המחיקה או הכפילות, וכן בשל ההשתייכות ההורית של המיקרו-רה-ארגון - בין אם הוא עובר בתורשה מהאב או מהאם. במקרה האחרון, אנחנו מדברים על הטבעה ברמה הכרומוזומלית. תופעה זו התגלתה במחקר הציטוגנטי של שתי תסמונות שונות קלינית (Prader-Willi ו-Angelman). בשני המקרים נצפית מיקרו-מחיקה בכרומוזום 15 (סעיף q11-q13). רק שיטות ציטוגנטיות מולקולריות ביססו את האופי האמיתי של התסמונות (ראה טבלה 5.8). אזור q11-q13 בכרומוזום 15 נותן השפעה כה בולטת

הטביעה שתסמונות יכולות להיגרם על ידי דיסומיות חד הוריות (איור 5.28) או מוטציות עם אפקט החתמה.

כפי שניתן לראות באיור. 5.28, דיסומיה בכרומוזום 15 של האם גורמת לתסמונת פראדר-ווילי (מכיוון שחסר אזור q11-q13 של הכרומוזום האבהי). אותה השפעה מושגת על ידי מחיקה של אותו אזור או מוטציה בכרומוזום האבהי עם קריוטיפ תקין (דו-הורי). המצב ההפוך הוא נצפה עם תסמונת אנג'למן.

מידע מפורט יותר על ארכיטקטורת הגנום ומחלות תורשתיות הנגרמות על ידי חריגות מיקרוסטרוקטורליות של כרומוזומים ניתן למצוא במאמר באותו שם מאת S.A. נזרנקו בתקליטור.

אורז. 5.28.שלוש מחלקות של מוטציות בתסמונת פראדר-ווילי (PWS) ואנג'למן (SA): M - אמא; O - אבא; URD - דיסומיה חד הורית

גורמים של סיכון מוגבר ללידת ילדים עם מחלות כרומוזומליות

בעשורים האחרונים, חוקרים רבים פנו לגורמים למחלות כרומוזומליות. לא היה ספק שהיווצרות הפרעות כרומוזומליות (הן מוטציות כרומוזומליות והן מוטציות גנומיות) מתרחשת באופן ספונטני. התוצאות של גנטיקה ניסויית הוחלפו והניחו מוטגנזה מושרה בבני אדם (קרינה מייננת, מוטגנים כימיים, וירוסים). עם זאת, הסיבות האמיתיות להתרחשותן של מוטציות כרומוזומליות וגנומיות בתאי נבט או בשלבים המוקדמים של התפתחות העובר טרם פוענחו.

נבדקו השערות רבות של אי-ניתוק כרומוזומים (עונתיות, גזע-אתני, גיל האם ואבא, הפריה מאוחרת, סדר לידה, הצטברות משפחתית, טיפול תרופתי באמהות, הרגלים רעים, אמצעי מניעה לא הורמונליים והורמונליים, פלורידינים, מחלות ויראליות בנשים ). ברוב המקרים, השערות אלו לא אושרו, אך לא ניתן לשלול נטייה גנטית למחלה. למרות שרוב המקרים של אי-ניתוק כרומוזומים בבני אדם הם ספורדיים, ניתן להניח שזה נקבע גנטית במידה מסוימת. יעידו על כך העובדות הבאות:

צאצאים עם טריזומיה מופיעים שוב ושוב באותן נשים בשכיחות של לפחות 1%;

קרובי משפחה של פרובנד עם טריזומיה 21 או אנופלואידיות אחרות יש סיכון מוגבר מעט ללדת ילד עם אנופלואידיה;

קרבות הורים עלולה להגביר את הסיכון לטריזומיה בצאצאים;

תדירות ההתעברות עם אנופלואידיה כפולה עשויה להיות גבוהה יותר ממה שחזו על ידי תדירות האנפלואידיות הבודדות.

גורמים ביולוגיים המגבירים את הסיכון לחוסר ניתוק כרומוזומים כוללים את גיל האם, אם כי המנגנונים של תופעה זו אינם ברורים (טבלה 5.9, איור 5.29). כפי שניתן לראות מהטבלה. 5.9, הסיכון ללדת ילד עם מחלה כרומוזומלית הנגרמת כתוצאה מאנופלואידיה עולה בהדרגה עם גיל האם, אך באופן חד במיוחד לאחר 35 שנים. בנשים מעל גיל 45, כל הריון 5 מסתיים בלידת ילד עם מחלה כרומוזומלית. התלות בגיל מתבטאת בצורה הברורה ביותר עבור טריזו-

אורז. 5.29.תלות בתדירות הפרעות כרומוזומליות בגיל האם: 1 - הפלות ספונטניות בהריונות רשומים; 2 - תדירות כוללת של הפרעות כרומוזומליות בשליש השני; 3 - תסמונת דאון בשליש השני; 4 - תסמונת דאון בקרב לידות חי

mii 21 (מחלת דאון). עבור aneuploidies כרומוזומי מין, גיל ההורים או לא משנה כלל או תפקידו הוא מאוד לא משמעותי.

טבלה 5.9.תלות בתדירות הלידות של ילדים עם מחלות כרומוזומליות בגיל האם

באיור. תרשים 5.29 מראה שגם תדירות ההפלות הספונטניות עולה עם הגיל, אשר עד גיל 45 עולה פי 3 או יותר. ניתן להסביר מצב זה בכך שהפלות ספונטניות נגרמות במידה רבה (עד 40-45%) על ידי הפרעות כרומוזומליות, שתדירותן תלויה בגיל.

גורמים של סיכון מוגבר לאנופלואידיה בילדים מהורים נורמליים קריוטיפי נדונו לעיל. בעיקרו של דבר, מבין הגורמים המשוערים הרבים, רק שניים חשובים לתכנון הריון, או ליתר דיוק, הם אינדיקציות קפדניות לאבחון טרום לידתי. זוהי לידתו של ילד עם אנופלואידיה אוטוזומלית וגיל האם מעל 35 שנים.

מחקר ציטוגנטי בזוגות נשואים מאפשר לנו לזהות גורמי סיכון קריוטיפיים: אנופלואידיה (בעיקר בצורת פסיפס), טרנסלוקציות רוברטסוניות, טרנסלוקציות הדדיות מאוזנות, כרומוזומי טבעת, היפוך. הסיכון המוגבר תלוי בסוג האנומליה (מ-1 ל-100%): לדוגמה, אם לאחד ההורים יש כרומוזומים הומולוגיים המעורבים בטרנסלוקציה של רוברטסוני (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), אז לנשא של סידורים כאלה לא יכול להיות צאצאים בריאים. הריונות יסתיימו או בהפלות ספונטניות (בכל המקרים של טרנסלוקציות 14/14, 15/15, 22/22 וחלקית בטרנסלוקציות).

מיקומים 13/13, 21/21), או לידת ילדים עם תסמונת פטאו (13/13) או תסמונת דאון (21/21).

כדי לחשב את הסיכון ללדת ילד עם מחלה כרומוזומלית במקרה של קריוטיפ לא תקין אצל ההורים, נערכו טבלאות סיכון אמפיריות. עכשיו כמעט ואין צורך בהם. שיטות אבחון ציטוגנטי טרום לידתי אפשרו לעבור מהערכת סיכונים לביסוס אבחנה בעובר או בעובר.

מילות מפתח ומושגים

איזוכרומוזומים

הטבעה ברמה הכרומוזומלית איזודיזומיה

היסטוריה של גילוי מחלות כרומוזומליות

סיווג מחלות כרומוזומליות

כרומוזומי הטבעת

מתאם של פנו- וקריוטיפ

תסמונות מיקרו-מחיקה

מאפיינים קליניים כלליים של מחלות כרומוזומליות

דיסומיות חד הוריות

הפתוגנזה של מחלות כרומוזומליות

אינדיקציות לאבחון ציטוגנטי

טרנסלוקציות רוברטסוניות

טרנסלוקציות הדדיות מאוזנות

סוגי מוטציות כרומוזומליות וגנומיות

גורמי סיכון למחלות כרומוזומליות

הפרעות כרומוזומליות והפלות ספונטניות

מונוזומיות חלקיות

טריזומיה חלקית

שכיחות של מחלות כרומוזומליות

השפעות של הפרעות כרומוזומליות

Baranov V.S., Kuznetsova T.V.ציטוגנטיקה של התפתחות עוברית אנושית: היבטים מדעיים ומעשיים. - סנט פטרסבורג: ספרות מדעית, 2007. - 640 עמ'.

Ginter E.K.גנטיקה רפואית. - מ.: רפואה, 2003. -

445 עמ'

Kozlova S.I., Demikova N.S.תסמונות תורשתיות וייעוץ גנטי רפואי: ספר עיון באטלס. - מהדורה שלישית, הוסף. ומעובד - מ.: T-in פרסומים מדעיים של KMK; האקדמיה לסופרים, 2007. - 448 עמ': 236 ill.

Nazarenko S.A.שונות כרומוזומים והתפתחות אנושית. - Tomsk: Tomsk State University Publishing House, 1993. -

200 שניות.

פרוקופייבה-בלגובסקאיה א.א.יסודות הציטוגנטיקה האנושית. - מ.: רפואה, 1969. - 544 עמ'.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A.אנטומיה פתולוגית של הגנום האנושי. - נובוסיבירסק: נאוקה, 1997. - 223 עמ'.

סמירנוב ו.ג.ציטוגנטיקה. - מ.: בית ספר גבוה, 1991. - 247 עמ'.

הפרעות מספריות במערכת כרומוזומי המין (מונוזומיה וטריזומיה) אינן גורמות לתוצאות חמורות כמו הפרעות אוטוזומליות. ישנם מעט או אין שינויים בולטים בפנוטיפ (לדוגמה, בנשים עם קריוטיפ של 47,XXX). באבחון ראשוני של מחלות הנגרמות על ידי חריגות בכרומוזומי המין, יש חשיבות עיקרית לאנמנזה: איחור בהתפתחות המינית, הפרעה ביצירת מאפיינים מיניים משניים, אי פוריות, הפלות ספונטניות. שיטות אקספרס של ניתוח ציטוגנטי (לדוגמה, קביעת כרומטין מין בשריטות מרירית החזה) לא תמיד נותנות תוצאות מהימנות. לכן, אם יש חשד לפגיעה בכרומוזומי המין, נדרש מחקר ציטוגנטי מפורט של מספר רב של תאים. אחת המטרות העיקריות של מחקר כזה היא לא לכלול פסיפס בדיסגנזה של הגונדה. נוכחות של שיבוט של תאים הנושאים את כרומוזום Y בחולה עם פסיפס מצביעה על סיכון מוגבר לגונדובלסטומה. במקרים בהם הסבירות להפרעה בכרומוזומי המין גבוהה, אך האנומליה אינה מזוהה בלימפוציטים, יש לבדוק תאים של רקמות אחרות (בדרך כלל פיברובלסטים בעור).

1. תסמונת טרנרהוא ביטוי קליני של חריגה של אחד מכרומוזומי X בנשים. תסמונת טרנר ב-60% מהמקרים נגרמת על ידי מונוזומיה של כרומוזום X (קריוטיפ 45,X), ב-20% מהמקרים על ידי פסיפס (לדוגמה, 45,X/46,XX) וב-20% מהמקרים על ידי סטייה של אחד מכרומוזומי X (לדוגמה, 46,X). השכיחות של תסמונת טרנר, הנגרמת על ידי מונוזומיה מלאה של כרומוזום X (45,X), בקרב ילדים שנולדו בחיים היא 1:5000 (לבנות 1:2500). עוברים עם קריוטיפ של 45.X מופלים באופן ספונטני ב-98% מהמקרים. התסמונת מאופיינת במומים מרובים של השלד והאיברים הפנימיים. המאפיינים הפנוטיפיים החשובים ביותר: קומה נמוכה ודיסגנזה או היעדר מוחלט של בלוטות המין (במקום השחלות, מוצאים חוטי רקמת חיבור לא מובחנים שאינם מכילים תאי נבט וזקיקים). סימנים נוספים: צוואר קצר עם קפלי עור בצורת כנפיים, קו שיער נמוך בחלק האחורי של הראש, חזה בצורת חבית, חוסר איזון בפרופורציות הפנים, עקמומיות בצורת O של הזרועות (עיוות מפרקי המרפק), עקמומיות בצורת X של הרגליים.

א.וריאנטים ציטוגנטיים של התסמונת. חולים עם קריוטיפ 45.X בדרך כלל חסרים את כרומוזום X האבהי; גיל האם אינו גורם סיכון. קריוטיפ 45,X נגרם ברוב המקרים מאי-התנתקות של כרומוזומי המין בחלוקה 1 של המיוזה (כתוצאה מכך, רק כרומוזום X אחד נכנס לזיגוטה), לעתים רחוקות יותר - על ידי הפרעות מיטוטיות בשלבים המוקדמים של פיצול הזיגוטה. בחולים עם פסיפס, ישנם שיבוטים של תאים המכילים שני כרומוזומי X (45,X/46,XX), כרומוזומי X ו-Y (45,X/46,XY) או שיבוטים עם פוליזומיה של כרומוזום X (לדוגמה, 45 , X/47,XXX). לעיתים נצפות טרנסלוקציות בין כרומוזום X לאוטוזומים. טרנסלוקציות ונוכחות של קווי תאים נוספים בחולים עם פסיפס משפיעים מאוד על היווצרות הפנוטיפ. אם יש שיבוט של תאים הנושאים את כרומוזום Y, אזי ייתכן שרקמת אשך פעילה הורמונלית תהיה נוכחת בפרימודיה של הגונדות באחד הצדדים או בשני הצדדים; איברי מין חיצוניים מסוג ביניים נצפים (מ דגדגן היפרטרופיה לפין כמעט רגיל). סטיות אפשריות של כרומוזום X בתסמונת טרנר: איזוכרומוזום לאורך הזרוע הארוכה, במקרים נדירים איזוכרומוזום לאורך הזרוע הקצרה; מחיקה סופנית של הזרוע הארוכה או מחיקה של כל הזרוע הארוכה (Xq -), מחיקה סופנית של הזרוע הקצרה או מחיקה של כל הזרוע הקצרה (Xp -); סידור מחדש סופני של כרומוזום X; כרומוזום טבעת X. אם כרומוזום X חריג מושבת, ייתכן שהסטייה לא תופיע בפנוטיפ כלל או שלא תתבטא במלואה. במקרה האחרון, הסטייה מפוצה חלקית על ידי נוכחות של כרומוזום X תקין (אפקט מינון גנים). סטיות של כרומוזום X משולבות לעתים קרובות עם פסיפס, כלומר, עם נוכחות של שיבוט של 45,X תאים [לדוגמה, 45,X/46X,i(Xp)]. עם טרנסלוקציה בין כרומוזום X לאוטוזום, הקריוטיפ יכול להיות מאוזן או לא מאוזן. גם אם הטרנסלוקציה מאוזנת, השכיחות של מומים או פיגור שכלי גדלה. כרומוזום X תקין מושבת בדרך כלל במהלך טרנסלוקציה אוטוזומלית של X. במקרים נדירים, בחולים עם תסמונת טרנר (כולל חולים עם פסיפס עם שיבוט תאים 45,X), מתגלה כרומוזום Y חריג. הסיכון ללדת שוב ילד עם תסמונת טרנר נמוך אלא אם לאחד מההורים או לשניהם יש טרנסלוקציה אוטוזומלית X תורשתית או שהאם נושאת את שיבוט תאי 45.X.

ב.סימנים אופייניים לתסמונת טרנר ביילודים הם בצקת לימפה בגפיים ומומי לב (מופיעים בכ-20% מהחולים). הליקויים ב-75% מהמקרים הם פגמים במחיצת חדרי הלב או קוארקטציה של אבי העורקים. יש להעריך כל ילדה או אישה עם פיגור חמור בגדילה, גם אם אין סימנים אחרים לתסמונת. אינדיקציות נוספות לבדיקה: עיכוב בהתפתחות המינית, מחזור מבודד מבודד, דיסמנוריאה, אי פוריות, הפלות ספונטניות חוזרות (3 ומעלה), גיל המעבר בטרם עת. מידע חשוב מסופק על ידי קביעת רמת ההורמונים הגונדוטרופיים (במיוחד אצל בנות צעירות וקדם גיל ההתבגרות). האבחנה הסופית של תסמונת טרנר צריכה להתבסס על ניתוח ציטוגנטי. יש לראות לפחות 50 תאים.

V.טיפול בחולים עם תסמונת טרנר. המשימה העיקרית היא בדיקה מפורטת של מטופלים, במיוחד נערות צעירות. מטרת הבדיקה היא לזהות מומי לב, דיסקציה של אבי העורקים, הפרעות במערכת העיכול והכליות, ולקות שמיעה. ייתכן שיהיה צורך בניתוח. אצל נערות ונשים מבוגרות יותר, דלקת בלוטת התריס הלימפוציטית כרונית, מחלת מעי דלקתית כרונית ויתר לחץ דם עורקי שכיחים; מחלות אלו דורשות טיפול שמרני ארוך טווח. יַחַס סומטרופין(לעיתים בשילוב עם סטרואידים אנבוליים) מאיץ את הגדילה בילדות ומעלה את הגובה של חולים מבוגרים. טיפול בסומטרופין יכול להתחיל בגיל שנתיים (אך רק במקרים בהם גובה הילדה נמוך מהאחוזון החמישי). טיפול חלופי מינונים נמוכים אסטרוגןמתחילים, ככלל, לאחר התאבנות של האפיפיזות (מגיל 14). אם המטופל מתקשה לחוות היעדר שינויים בגיל ההתבגרות, אסטרוגנים נקבעים מוקדם יותר. אפילו עם טיפול הורמונלי, מאפיינים מיניים משניים לרוב אינם נוצרים במלואם. נשים עם תסמונת טרנר בדרך כלל אינן פוריות, אך במקרים נדירים מתרחש ביוץ ספונטני ויכול להתרחש הריון. חלק מהמטופלים חווים וסת ומנרמלים את רמות הגונדוטרופין בהיעדר טיפול הורמונלי חלופי. הסיכון לליקויים התפתחותיים בצאצאי החולים גדל. נשים עם תסמונת טרנר מוזהרות מפני הסיכון להפלות ספונטניות ולמנופאוזה מוקדמת, ואם יש חשד להריון, מוצע להן אבחון טרום לידתי.

2. כרומוזום טריזומיה X (47,XXX) מופיע בילדות שזה עתה נולדו בשכיחות של 1:1000; רק לעתים רחוקות מאובחנים בילדות המוקדמת; לחולים בוגרים יש בדרך כלל פנוטיפ נשי תקין.

א.כמה מחקרים פרוספקטיביים הראו שנשים עם קריוטיפ של 47.XXX מצויינות לרוב כ: גבוהות; פיגור שכלי (בדרך כלל קל); פיתוח דיבור מאוחר; אֶפִּילֶפּסִיָה; דיסמנוריאה; אִי פּוּרִיוּת. הסיכון ללדת ילד עם טריזומיה X גדל אצל אמהות מבוגרות. עבור נשים פוריות עם קריוטיפ של 47.XXX, הסיכון ללדת ילד עם אותו קריוטיפ נמוך. נראה שיש מנגנון הגנה המונע היווצרות או הישרדות של גמטות או זיגוטה אנופלואידית.

ב.עם פוליזומיה של כרומוזום X עם יותר משלושה כרומוזומי X (לדוגמה, 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) ישנה סבירות גבוהה לפיגור שכלי חמור, פרופורציות פנים חריגות, מומים בשלד או באיברים פנימיים. תסמונות מסוג זה הן נדירות ובדרך כלל ספורדיות.

3. תסמונת קלינפלטר היא ביטוי קליני של פוליזומיה על כרומוזום X בגברים (שכיחות בערך 1:500). הקריוטיפ הנפוץ ביותר שנצפה 47.XXY(גרסה קלאסית של התסמונת), אך נמצאים גם קריוטיפים נדירים יותר: 48,XXXY; 49,XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. נוכחותם של לפחות שני כרומוזומי X וכרומוזום Y אחד בקריוטיפ היא הסיבה השכיחה ביותר היפוגונדיזם ראשוני אצל גברים.

א.כ-10% מהחולים עם תסמונת קלינפלטר חווים פסיפס 46,XY/47,XXY.מכיוון ששבוט של תאים עם קריוטיפ תקין מעורב ביצירת הפנוטיפ, חולים עם פסיפס 46,XY/47,XXY יכולים להיות מפותחים בדרך כלל בלוטות דם ולהיות פוריות. כרומוזום ה-X הנוסף עובר בירושה מהאם ב-60% מהמקרים, במיוחד במהלך ההריון המאוחר. הסיכון לרשת את כרומוזום ה-X האבהי אינו תלוי בגיל האב.

ב.תסמונת קלינפלטר מאופיינת ב פולימורפיזם פנוטיפי. הסימנים הנפוצים ביותר: קומה גבוהה, רגליים ארוכות באופן לא פרופורציונלי, מבנה סריס, אשכים קטנים (ציר ארוך< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

V.טרם פותחו טיפולים לאי פוריות בתסמונת קלינפלטר. טיפול תחליפי בטסטוסטרון מתחיל בדרך כלל בין גיל 11 ל-14 שנים; עם מחסור באנדרוגן, זה מאיץ באופן משמעותי את היווצרותם של מאפיינים מיניים משניים. בחולים מבוגרים, טיפול בטסטוסטרון מגביר את החשק המיני. גינקומסטיה עשויה לדרוש ניתוח. פסיכותרפיה מקדמת הסתגלות חברתית של חולים עם תסמונת קלינפלטר וחולים עם הפרעות אחרות בכרומוזומי המין.

4. קריוטיפ 47,XYY. וריאנט זה של aneuploidy הוא הכי פחות נחקר, מושך את תשומת הלב של הרופאים ומעורר את העניין של הציבור הרחב.

א.חריגה כרומוזומלית זו מתרחשת אצל גברים בתדירות של 1:800 ומתרחשת לעתים רחוקות בילדות. נשאים מבוגרים מהקריוטיפ 47,XYY ברוב המקרים הם בעלי פנוטיפ גברי תקין. כרומוזום Y נוסף (אבי) מופיע לרוב כתוצאה מחוסר ניתוק כרומטידי בחלוקה 2 של המיוזה. גילו של האב אינו גורם סיכון.

ב.נשאים של קריוטיפ 47,XYY מאופיינים בקומה גבוהה; האצת גדילת ההתבגרות מתרחשת מוקדם יותר ונמשכת זמן רב מהרגיל. מומים קלים שכיחים; הקשר של קריוטיפ 47,XYY למומים עיקריים לא הוכח. לעיתים נצפים שינויים באק"ג, אקנה כדורי או אבצס ודליות, אך לא אושר סיכון מוגבר להפרעות אלו אצל אנשים עם קריוטיפ 47,XYY. ההתפתחות הנפשית היא בגבולות הנורמליים, אך התפתחות הדיבור מתעכבת. לעתים קרובות מתבגרים וגברים עם קריוטיפ 47,XYY הם אגרסיביים מאוד, נוטים למעשים פליליים ומסתגלים בצורה גרועה לחיים בחברה. ברובם, ההתפתחות והתפקוד של הגונדות תקינים, אך ישנם מקרים של תת התפתחות אשכים, אי פוריות או פוריות מופחתת.

V.אין צורך בטיפול. אם מתגלה קריוטיפ 47,XYY במהלך בדיקות טרום לידתי או בילד טרום גיל ההתבגרות, יש לייעץ להורים בצורה אמיתית ויסודית. גבר בוגר שיש לו קריוטיפ 47,XYY בפעם הראשונה זקוק לתמיכה פסיכולוגית; ייתכן שתידרש ייעוץ גנטי רפואי. לזוגות נשואים בהם הגבר נושא קריוטיפ 47,XYY מומלץ לעבור אבחון טרום לידתי, אם כי במשפחות כאלה יש לילדים בדרך כלל קריוטיפ תקין.

מחלות כרומוזומליות הן קבוצה גדולה של מחלות תורשתיות מולדות. הם תופסים את אחד המקומות המובילים במבנה הפתולוגיה התורשתית האנושית. על פי מחקרים ציטוגנטיים בקרב ילדים שזה עתה נולדו, תדירות הפתולוגיה הכרומוזומלית היא 0.6-1.0%. התדירות הגבוהה ביותר של פתולוגיה כרומוזומלית (עד 70%) נרשמה בחומר של הפלות ספונטניות מוקדמות.

כתוצאה מכך, רוב הפרעות הכרומוזומליות בבני אדם אינן תואמות אפילו עם השלבים המוקדמים של העובר. עוברים כאלה מסולקים במהלך ההשתלה (7-14 ימי התפתחות), המתבטאת קלינית כאיחור או איבוד של המחזור החודשי. חלק מהעוברים מתים זמן קצר לאחר ההשתלה (הפלות מוקדמות). וריאנטים מעטים יחסית של הפרעות כרומוזומים מספריות תואמות התפתחות לאחר לידה ומובילות למחלות כרומוזומליות (Kuleshov N.P., 1979).

מחלות כרומוזומליות מופיעות כתוצאה מנזק גנומי המתרחש במהלך הבשלת הגמטה, במהלך ההפריה או בשלבים המוקדמים של מחשוף הזיגוטה. ניתן לחלק את כל המחלות הכרומוזומליות לשלוש קבוצות גדולות: 1) הקשורות להפרעות פלואידיות; 2) נגרם כתוצאה מהפרה של מספר הכרומוזומים; 3) קשור לשינויים במבנה הכרומוזומים.

הפרעות בכרומוזומים הקשורות להפרעות פלואידיות מיוצגות על ידי טריפלואידיה וטטרפלואידית, שנמצאות בעיקר בחומר של הפלות ספונטניות. היו רק מקרים בודדים של לידת ילדים טריפלואידים עם ליקויים התפתחותיים חמורים שאינם תואמים לפעילויות חיים רגילות. טריפלואידיה יכולה להתרחש הן כתוצאה מ-digeny (הפריה של ביצית דיפלואידית על ידי זרע הפלואיד), והן כתוצאה מדיאנדרי (הגרסה ההפוכה) ודיספרמיה (הפריה של ביצית הפלואידית על ידי שני זרעונים).

מחלות כרומוזומליות הקשורות להפרה של מספר הכרומוזומים הבודדים בקבוצה מיוצגות על ידי מונוזומיה שלמה (אחד משני כרומוזומים הומולוגיים הוא תקין) או טריזומיה שלמה (שלושה הומולוגים). מונוזומיה שלמה בלידות חי מתרחשת רק על כרומוזום X (תסמונת שרשבסקי-טרנר), שכן רוב המונוזומים על הכרומוזומים הנותרים של הסט (כרומוזום Y ואוטוסומים) מתים בשלבים מוקדמים מאוד של התפתחות תוך רחמית והם נדירים למדי אפילו בחומר של עוברים ועוברים שהופלו באופן ספונטני.

עם זאת יש לציין כי מונוזומיה X מתגלה בשכיחות גבוהה למדי (כ-20%) גם בהפלות ספונטניות, מה שמעיד על קטלניות גבוהה לפני לידה, המסתכמת בלמעלה מ-99%. סיבת המוות של עוברים עם מונוזומיה X במקרה אחד ולידה חיה של בנות עם תסמונת שרשבסקי-טרנר במקרה אחר אינה ידועה. ישנן מספר השערות המסבירות עובדה זו, אחת מהן קושרת את המוות המוגבר של עוברי X-מונוזומליים עם סבירות גבוהה יותר לביטוי של גנים קטלניים רצסיביים על כרומוזום X בודד.

טריזומיה שלמה בלידות חי מתרחשת בכרומוזומים X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ו-22. השכיחות הגבוהה ביותר של הפרעות כרומוזומליות - עד 70% נצפתה בהפלות מוקדמות. טריזומיה על כרומוזומים 1, 5, 6, 11 ו- 19 נדירות אפילו בחומר מאבד, מה שמעיד על המשמעות המורפוגנטית הגדולה של כרומוזומים אלו. לעתים קרובות יותר, מונו-טריזומיות שלמות עבור מספר כרומוזומים של הסט מתרחשות במצב פסיפסהן בהפלות ספונטניות והן בילדים עם CMHD (מומים מולדים מרובים).

מחלות כרומוזומליות הקשורות להפרה של מבנה הכרומוזומים מייצגות קבוצה גדולה של תסמונות של מונו- או טריזומיה חלקית. ככלל, הם נוצרים כתוצאה מסידור מחדש מבניים של כרומוזומים המצויים בתאי הנבט של ההורים, אשר עקב הפרעה בתהליכי הרקומבינציה במיוזה, מביאים לאובדן או לעודף של שברי כרומוזומים המעורבים בסידור מחדש. מונו- או טריזומיות חלקיות ידועות כמעט בכל הכרומוזומים, אך רק מעטים מהם יוצרים תסמונות קליניות מאובחנות בבירור.

הביטויים הפנוטיפיים של תסמונות אלו הם פולימורפיים יותר מאלו של תסמונות מונו-וטריזומיה שלמות. זה נובע בין השאר מהעובדה שגודלם של שברי הכרומוזומים, וכתוצאה מכך, הרכב הגנים שלהם, יכולים להשתנות בכל מקרה לגופו, כמו גם מהעובדה שבנוכחות טרנסלוקציה כרומוזומלית באחד ההורים, טריזומיה חלקית על ניתן לשלב כרומוזום אחד בילד עם מונוזומיה חלקית בצד השני.

מאפיינים קליניים וציטוגנטיים של תסמונות הקשורות לאנומליות כרומוזומים מספריות.

1. תסמונת פטאו (טריזומיה 13).תואר לראשונה ב-1960. וריאנטים ציטוגנטיים יכולים להיות שונים: טריזומיה 13 שלמה (אי-התנתקות של כרומוזומים במהלך מיוזה, ב-80% מהמקרים באם), וריאנט טרנסלוקציה (טרנסלוקציות רוברטסוניות D / 13 ו- G / 13), צורות פסיפס, כרומוזום טבעת נוסף 13, איזוכרומוזומים.

לחולים יש חריגות מבניות חמורות: חיך רך וקשה שסוע, שפה שסועה, עיניים לא מפותחות או חסרות, אוזניים משובשות, עצמות מעוותות של הידיים והרגליים, הפרעות רבות באיברים הפנימיים, למשל, מומי לב מולדים (פגמי מחיצה). וכלים גדולים) ). אידיוטיות עמוקה. תוחלת החיים של ילדים היא פחות משנה, לעתים קרובות יותר 2-3 חודשים. תדירות האוכלוסייה היא 1 ל-7800.

2. תסמונת אדוארדס (טריזומיה על כרומוזום 18). תואר ב-1960. מבחינה ציטוגנטית, ברוב המקרים הוא מיוצג על ידי הטריזומיה 18 כולה (מוטציה גמטית של אחד ההורים, בדרך כלל בצד האימהי). בנוסף, נמצאות גם צורות פסיפס, וטרנסלוקציות נצפות לעתים רחוקות מאוד. המקטע הקריטי שאחראי להיווצרות התסמינים העיקריים של התסמונת הוא מקטע 18q11. הבדלים קליניים בין צורות ציטוגנטיות לא נמצאו. למטופלים יש מצח צר ועורף רחב בולט, אוזניים מעוותות נמוכות מאוד, חוסר התפתחות של הלסת התחתונה, אצבעות רחבות וקצרות. מ

יש לשים לב לפגמים פנימיים פגמים משולבים של מערכת הלב וכלי הדם, סיבוב מעיים לא שלם, מומים בכליות וכו' לילדים עם תסמונת אדוארדס יש משקל לידה נמוך. יש עיכוב בהתפתחות הפסיכומוטורית, אידיוטיות ואימבציליות. תוחלת חיים עד שנה - 2-3 חודשים. תדירות האוכלוסייה היא 1 ל-6500.

תסמונת דאון (טריזומיה 21).הוא תואר לראשונה בשנת 1866 על ידי הרופא האנגלי דאון. שכיחות האוכלוסייה היא מקרה אחד לכל 600-700 יילודים. תדירות הלידה של ילדים עם תסמונת זו תלויה בגיל האם ועולה בחדות לאחר 35 שנים. גרסאות ציטוגנטיות מגוונות מאוד, אך סביב איור. 15. S. למטה (6) למעלה (8) למטה

95% מהמקרים מיוצגים על ידי טריזומיה פשוטה של ​​כרומוזום 21, כתוצאה מאי-התנתקות הכרומוזומים במיוזה אצל ההורים. נוכחותם של סמנים גנטיים מולקולריים פולימורפיים מאפשרת לקבוע את ההורה הספציפי ואת שלב המיוזה שבו התרחש אי-התנתקות. למרות מחקר אינטנסיבי של התסמונת, הסיבות לאי-ניתוק הכרומוזומים עדיין לא ברורות. גורמים חשובים מבחינה אטיולוגית הם הבשלת יתר תוך וחוץ-פוליקולרית של הביצית, ירידה במספר או היעדר כיאסמטה בחלוקה הראשונה של המיוזה. צורות פסיפס של התסמונת (2%), וריאנטים של טרנסלוקציה רוברטסונית (4%) צוינו. כ-50% מצורות הטרנסלוקציה עוברות בתורשה מההורים ו-50% הן מוטציות דה נובו.הקטע הקריטי שאחראי להיווצרות התסמינים העיקריים של התסמונת הוא אזור 21q22.

למטופלים יש גפיים מקוצרות, גולגולת קטנה, גשר אף שטוח ורחב, סדקים צרים בכף היד עם חתך אלכסוני, קפל תלוי על העפעף העליון - אפיקנתוס, עודפי עור בצוואר, גפיים קצרות, קפל כף היד רוחבי בעל ארבע אצבעות. (חריץ קוף). בין הפגמים של איברים פנימיים, פגמים מולדים של הלב ומערכת העיכול מצוינים לעתים קרובות, אשר קובעים את תוחלת החיים של החולים. מאופיין בפיגור שכלי בדרגת חומרה בינונית. ילדים עם תסמונת דאון הם לעתים קרובות חיבה וחיבה, צייתנים וקשובים. הכדאיות שלהם מצטמצמת.

מאפיינים קליניים וציטוגנטיים של תסמונות הקשורות להפרעות בכרומוזומי המין.

1. תסמונת שרשבסקי-טרנר (מונוזומיה של כרומוזום X).זוהי הצורה היחידה של מונוזומיה בבני אדם שיכולה להיות

זוהה בלידות חי. בנוסף למונוזומיה פשוטה על כרומוזום X, שהיא 50%, ישנן צורות פסיפס, מחיקות של הזרועות הארוכות והקצרות של כרומוזום X, כרומוזומי iso-X וכן כרומוזומי X הטבעת. מעניין לציין כי פסיפס 45,X/46,XY מהווה 2-5% מכלל החולים בתסמונת זו ומאופיינת במגוון רחב של מאפיינים: מתסמונת שרשבסקי-טרנר האופיינית ועד לפנוטיפ הגברי הרגיל.

שכיחות האוכלוסייה היא 1 מכל 3000 יילודים. החולים נמוכי קומה, בעלי חזה בצורת חבית, כתפיים רחבות, אגן צר וגפיים תחתונות מקוצרות. תכונה אופיינית מאוד היא צוואר קצר עם קפלי עור הנמשכים מהחלק האחורי של הראש (צוואר ספינקס). הם חווים צמיחת שיער נמוכה בחלק האחורי של הראש, היפרפיגמנטציה של העור וירידה בראייה ובשמיעה. הפינות הפנימיות של העיניים ממוקמות גבוה יותר מהחיצוניות. מומי לב וכליות מולדים שכיחים. בחולים מתגלה תת התפתחות של השחלות. עָקָר. ההתפתחות האינטלקטואלית היא בגבולות הנורמליים. יש קצת אינפנטיליזם של רגשות וחוסר יציבות במצב הרוח. המטופלים בר קיימא.

2. תסמונת פוליזומי X (טריזומיה X). מבחינה ציטוגנטית, צורות 47,XXXX, 48,XXXX ו-49,XXXXXX מזוהות. ככל שמספר כרומוזום X עולה, מידת החריגה מהנורמה עולה. סטיות בהתפתחות הנפשית, הפרעות בשלד ובאיברי המין תוארו בנשים עם טטרה ופנטזומיה X. לנשים עם קריוטיפ 47,XXX בצורה מלאה או פסיפס יש בדרך כלל התפתחות גופנית ונפשית תקינה ואינטליגנציה - בגבול התחתון של הנורמה. לנשים אלו יש מספר סטיות קלות בהתפתחות הגופנית, הפרעות בתפקוד השחלות ובגיל המעבר בטרם עת, אך יכולות להביא להן צאצאים. תדירות האוכלוסייה היא 1 לכל 1000 בנות שזה עתה נולדו.

3. תסמונת קלינפלטר.תואר ב-1942. שכיחות האוכלוסייה היא 1 מכל 1000 בנים. גרסאות ציטוגנטיות של התסמונת יכולות להיות שונות: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. צורות גם צורות שלמות וגם צורות פסיפס. החולים גבוהים עם גפיים ארוכות באופן לא פרופורציונלי. בילדותם הם נבדלים במבנה גוף שביר, ולאחר 40 שנה הם הופכים להשמנת יתר. הם מפתחים מבנה גוף אסתני או סריס: כתפיים צרות, אגן רחב, שקיעת שומן נשית, מפותחת גרוע

שרירים, שיער פנים דליל. לחולים יש חוסר התפתחות של האשכים, חוסר spermatogenesis, ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה ועקרות. בדרך כלל מתפתח פיגור שכלי. מנת משכל מתחת ל-80.

4. תסמונת פוליסמיה של כרומוזום Y (כפול Y או "כרומוזום Y נוסף").תדירות האוכלוסייה היא 1 לכל 1000 בנים. צורות מלאות ופסיפס מסומנות ציטוגנטית. רוב האנשים בהתפתחות גופנית ונפשית אינם שונים מאלה הבריאים. הגונדות מפותחות באופן תקין, הגדילה בדרך כלל גבוהה, ישנן כמה חריגות בשיניים ובמערכת השלד. תכונות פסיכופתיות נצפות: חוסר יציבות של רגשות, התנהגות אנטי-חברתית, נטייה לתוקפנות, הומוסקסואליות. מטופלים אינם מראים פיגור שכלי משמעותי, ולחלק מהמטופלים יש בדרך כלל אינטליגנציה תקינה. הם יכולים להביא צאצאים נורמליים ב-50% מהמקרים.

מאפיינים קליניים וגנטיים של תסמונות הקשורות לסידורים מבניים של כרומוזומים.

בכי של תסמונת החתול (מונוזומיה 5p).תואר ב-1963. תדירות האוכלוסייה היא 1 ל-50,000. וריאנטים ציטוגנטיים משתנים ממחיקה חלקית ועד מלאה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 5. למקטע 5p15 יש חשיבות רבה להתפתחות המאפיינים העיקריים של התסמונת. בנוסף למחיקה פשוטה, צוינו כרומוזומים מעגליים 5, צורות פסיפס, וכן טרנסלוקציות בין הזרוע הקצרה של כרומוזום 5 (עם אובדן מקטע קריטי) לאוטוזום נוסף.

סימנים אבחנתיים של המחלה הם: מיקרוצפליה, בכי או בכי חריגים, המזכירים מיאו של חתול (במיוחד בשבועות הראשונים לאחר הלידה); חתך אנטי מונגולואידי בעיניים, פזילה, פנים בצורת ירח, גשר אף רחב. האוזניים נמוכות ומעוותות. יש קפל כף היד רוחבי וחריגות במבנה הידיים והאצבעות. פיגור שכלי בשלב האימבציליות. יש לציין שסימנים כמו פנים בצורת ירח ובכי של חתול מוחלקים עם הגיל, ומיקרוצפליה ופזילה מתגלים בצורה ברורה יותר. תוחלת החיים תלויה בחומרת המומים המולדים של האיברים הפנימיים. רוב החולים מתים בשנים הראשונות לחייהם.

מאפיינים קליניים וציטוגנטיים של תסמונות וניאופלזמות ממאירות הקשורות להפרעות מיקרו-סטרוקטורליות של כרומוזומים.

לאחרונה החלו מחקרים קליניים וציטוגנטיים להסתמך על שיטות ניתוח כרומוזומלי ברזולוציה גבוהה, שאפשרו לאשש את ההנחה בדבר קיומן של מוטציות מיקרוכרומוזומליות, שגילוין נמצא על גבול היכולות של מיקרוסקופ אור.

באמצעות שיטות ציטוגנטיות סטנדרטיות, ניתן להגיע לרזולוציה חזותית של כרומוזומים שמספר המקטעים אינו עולה על 400, ובאמצעות שיטות ניתוח הפרומטאפאז שהציע יונס בשנת 1976, ניתן לקבל כרומוזומים עם מספר מקטעים עד 550 -850. ניתן לזהות חריגות קלות במבנה הכרומוזומים באמצעות שיטות אלו של ניתוח כרומוזומים לא רק בקרב חולים עם CFPR, אלא גם בכמה תסמונות מנדליות לא ידועות וגידולים ממאירים שונים. רוב התסמונות הקשורות להפרעות מיקרוכרומוזומליות הן נדירות - מקרה אחד ל-50,000-100,000 יילודים.

רטינובלסטומה.חולי רטינובלסטומה - גידול ממאיר ברשתית, מהווים 0.6-0.8% מכלל החולים בסרטן. זהו הגידול הראשון שעבורו נוצר קשר עם פתולוגיה כרומוזומלית. מבחינה ציטוגנטית, מחלה זו חושפת מיקרו-מחיקה של כרומוזום 13, מקטע 13q14. בנוסף למיקרו-מחיקות, נמצאות גם צורות פסיפס וגרסאות טרנסלוקציה. תוארו מספר מקרים של טרנסלוקציה של מקטע של כרומוזום 13 לכרומוזום X.

לא היה מתאם בין גודל המקטע שנמחק לבין ביטויים פנוטיפיים. המחלה מתחילה לרוב בגיל 1.5 שנים בערך והסימנים הראשונים הם זוהר האישונים, תגובה איטית של האישון לאור ולאחר מכן ירידה בראייה עד לעיוורון. סיבוכים של רטינובלסטומה כוללים היפרדות רשתית וגלאוקומה משנית. בשנת 1986 התגלה גן מדכא גידולים בקטע הקריטי 13ql4 RBI,שהיה האנטיוקוגן הראשון שהתגלה בבני אדם.

מחלות מונוגניות המתבטאות בחוסר יציבות כרומוזומלית.

עד כה, הוקמו סוגים חדשים של שונות גנום הנבדלים בתדירות ובמנגנונים מתהליך המוטציה הרגיל. אחד הביטויים של חוסר יציבות הגנום ברמה התאית הוא חוסר יציבות כרומוזומלית. אי יציבות הכרומוזומים מוערכת על ידי עלייה בתדירות הספונטנית ו/או המושרה של סטיות כרומוזומים וחילופי כרומטידים אחיים (SChO). לראשונה הוצגה תדירות מוגברת של סטיות כרומוזומליות ספונטניות בשנת 1964 בחולים עם אנמיה של Fanconi, ונמצאה תדירות מוגברת של CHO בתסמונת בלום. בשנת 1968, נמצא ש-xeroderma pigmentosum, פוטודרמטוזה שבה גדלה תדירות הסטיות הכרומוזומליות הנגרמות מקרינת UV, קשורה להפרה של יכולת התאים לתקן (לשחזר) את ה-DNA שלהם מנזק שנגרם מקרינת UV.

כיום ידועים כתריסר וחצי סימנים פתולוגיים מונוגנים הקשורים לשבריריות מוגברת של כרומוזומים. במחלות אלו אין אזורים ספציפיים של נזק כרומוזומלי, אך התדירות הכוללת של סטיות כרומוזומים עולה. המנגנון המולקולרי של תופעה זו קשור לרוב לפגמים בגנים בודדים המקודדים לאנזימי תיקון DNA. לכן, רוב המחלות המלוות בחוסר יציבות כרומוזומלית נקראות גם מחלות תיקון DNA. למרות העובדה שמחלות אלו שונות בביטוייהן הקליניים, כולן מאופיינות בנטייה מוגברת לגידולים ממאירים, סימני הזדקנות מוקדמת, הפרעות נוירולוגיות, מצבי כשל חיסוני, מומים מולדים, ביטויי עור ופיגור שכלי.

בנוסף למוטציות בגנים לתיקון DNA, מחלות עם חוסר יציבות כרומוזומלית עשויות להתבסס על פגמים בגנים אחרים המבטיחים יציבות הגנום. לאחרונה מצטברים יותר ויותר נתונים שלפיהם בנוסף למחלות המתבטאות בחוסר יציבות של מבנה הכרומוזומים, ישנם גם פגמים מונוגנים המובילים למחלות עם חוסר יציבות במספר הכרומוזומים. ניתן להבחין במצבים פתולוגיים נדירים כקבוצה עצמאית כזו של מחלות מונוגניות, המצביעות על אופי לא אקראי, שנקבע תורשתי, של אי-ניתוק של כרומוזומים בתאים סומטיים במהלך העובר.

בדיקה ציטוגנטית של חולים אלו בחלק קטן מהתאים (בדרך כלל 5-20%) מגלה פסיפסים סומטיים במספר כרומוזומים של הסט בבת אחת, או לזוג נשוי אחד עשויים להיות כמה אחים עם פסיפס כרומוזומלי. ההנחה היא שחולים כאלה הם "מוטנטים מיטוטיים" לגנים רצסיביים השולטים בשלבים בודדים של מעבר המיטוזה. אין ספק שרוב המוטציות הללו קטלניות, ולאנשים השורדים יש צורות קלות יחסית של פתולוגיה של חלוקת תאים. למרות העובדה שהמחלות הנ"ל נגרמות על ידי פגמים בגנים בודדים, ביצוע מחקר ציטוגנטי בחולים עם חשד לפתולוגיה זו יעזור לרופא באבחנה מבדלת של מצבים אלה.

מחלות עם חוסר יציבות של מבנה הכרומוזומים:

תסמונת בלום. תואר ב-1954. מאפייני האבחון העיקריים הם: משקל לידה נמוך, עיכוב בגדילה, פנים צרות עם אריתמת פרפר, אף מסיבי, מצבי כשל חיסוני, רגישות לגידולים ממאירים. פיגור שכלי אינו נצפה בכל המקרים. זה מאופיין ציטוגנטית על ידי עלייה במספר חילופי כרומטידים אחיים (SChO) לתא עד 120-150, אם כי בדרך כלל מספרם אינו עולה על 6-8 חילופים לתא 1. בנוסף, שברים בכרומטידים מתגלים בתדירות גבוהה, כמו גם דיצנטריות, טבעות ושברי כרומוזומים. לחולים יש מוטציות בגן DNA ligase 1 הממוקם על כרומוזום 19 - 19q13.3, אך הגן של תסמונת בלום ממופה במקטע 15q26.1.

אנמיה של פאנקוני . מחלה עם סוג של תורשה אוטוזומלית רצסיבית. תואר ב-1927. מאפייני האבחון העיקריים: היפופלזיה של הרדיוס והאגודל, עיכוב גדילה והתפתחות, היפרפיגמנטציה של העור באזורי המפשעה והבית השחי. בנוסף, מציינים היפופלזיה של מח העצם, נטייה ללוקמיה והיפופלזיה של איברי המין החיצוניים. הוא מאופיין ציטוגנטית על ידי סטיות כרומוזומליות מרובות - הפסקות כרומוזומים וחילופי כרומטידים. זוהי מחלה הטרוגנית גנטית, כלומר. פנוטיפ דומה מבחינה קלינית נגרם על ידי מוטציות בגנים שונים. ישנן לפחות 7 צורות של מחלה זו: A - הגן ממוקם במקטע 16q24.3; B - לוקליזציה של גנים לא ידועה; C - 9q22.3; D - Зр25.3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. הצורה הנפוצה ביותר היא A - כ-60% מהחולים.

תסמונת ורנר (תסמונת הזדקנות מוקדמת).מחלה עם סוג של תורשה אוטוזומלית רצסיבית. תואר ב-1904. מאפייני האבחון העיקריים הם: האפירה מוקדמת והתקרחות, ניוון של רקמת שומן תת עורית ורקמת שריר, קטרקט, טרשת עורקים מוקדמת, פתולוגיה אנדוקרינית (סוכרת). אי פוריות, קול גבוה, נטייה לניאופלזמות ממאירות אופייניים. חולים מתים בגיל 30-40 שנים. מאופיין ציטוגנטית על ידי שיבוטים של תאים עם טרנסלוקציות כרומוזומליות שונות (פסיפס לטרנסלוקציות שונות). גן המחלה ממוקם בקטע 8p11-p12.

תסמונת X שביר.

ככלל, הפסקות כרומוזומים או פערי כרומטידים המתרחשים בתדירות מוגברת במקטעים כרומוזומליים מסוימים (מה שנקרא אזורים שבירים או אתרים שבירים של כרומוזומים) אינם קשורים למחלות כלשהן. עם זאת, לכלל זה יש חריג. בשנת 1969, בחולים עם תסמונת המלווה בפיגור שכלי, התגלתה נוכחות של סמן ציטוגנטי ספציפי - בחלק המרוחק של הזרוע הארוכה של כרומוזום X במקטע Xq27.3, נרשם הפסקה או פער של כרומטידים ב תאים בודדים.

מאוחר יותר הוכח כי התיאור הקליני הראשון של משפחה עם תסמונת שבה פיגור שכלי הוא הסימן הקליני המוביל תואר כבר ב-1943 על ידי הרופאים האנגלים פ. מרטין וי. בל. תסמונת מרטין-בל או תסמונת X שביר מאופיינת בכרומוזום X שביר במקטע Xq27.3, המתגלה בתנאי תרבית תאים מיוחדים בסביבה חסרת חומצה פולית.

האתר השביר בתסמונת זו נקרא FRAXA. סימני האבחון העיקריים של המחלה הם: פיגור שכלי, פנים רחבות עם תווי אקרומגליה, אוזניים גדולות בולטות, אוטיזם, תנועתיות יתר, ריכוז לקוי, ליקויי דיבור, בולטים יותר בילדים. כמו כן, מציינים הפרעות ברקמת החיבור עם התרחבות יתר של המפרק ופגם במסתם המיטרלי. רק ל-60% מהגברים עם כרומוזום X שביר יש מגוון שלם יחסית של סימנים קליניים, ל-10% מהחולים אין חריגות בפנים, ל-10% יש רק פיגור שכלי ללא סימנים אחרים.

תסמונת ה-X השביר מעניינת בזכות תורשה יוצאת דופן ותדירות אוכלוסיה גבוהה (1 ל-1500-3000). תורשה יוצאת דופן היא שרק ל-80% מהזכרים הנושאים את הגן המוטנטי יש סימנים למחלה, בעוד ש-20% הנותרים תקינים מבחינה קלינית וגם ציטוגנטית, אם כי לאחר העברת המוטציה לבנותיהם, ייתכן שהם פגעו בנכדים. האנשים האלה נקראים משדרים, כלומר. משדרים של גן מוטנטי שלא בא לידי ביטוי שבא לידי ביטוי בדורות הבאים.

בנוסף, ישנם שני סוגים של נשים - נשאות הטרוזיגוטיות של הגן המוטנטי:

א) בנות של משדרים זכרים שאין להם תסמינים של המחלה, שבהן לא מתגלה כרומוזום X השביר;

ב) נכדות של משדרים זכרים רגילים ואחיות לזכרים שנפגעו, המציגות סימנים קליניים של המחלה ב-35% מהמקרים.

לפיכך, המוטציה הגנטית בתסמונת מרטין-בל קיימת בשתי צורות, הנבדלות בחדירתן: הצורה הראשונה היא קדם-מוטציה שקטה באופן פנוטיפי, שהופכת למוטציה מלאה (הצורה השנייה) כאשר היא עוברת דרך המיוזה הנשית. התגלתה תלות ברורה של התפתחות פיגור שכלי במיקומו של הפרט באילן היוחסין. יחד עם זאת, תופעת הציפייה נראית בבירור - ביטוי חמור יותר של המחלה בדורות הבאים.

המנגנון המולקולרי של המוטציה התברר בשנת 1991, כאשר אופיינו הגן האחראי להתפתחות מחלה זו. הגן קיבל את השם FMR1 (באנגלית - Fragile site Mental Retardation 1 - קטע שביר בכרומוזום הקשור להתפתחות פיגור שכלי מסוג 1). נמצא כי הביטויים הקליניים ואי היציבות הציטוגנטית בלוקוס Xq27.3 מבוססים על עלייה מרובה באקסון הראשון של הגן FMR-1 של טרינוקלאוטיד חוזר CGG פשוט.

אצל אנשים רגילים, מספר החזרות הללו בכרומוזום X נע בין 5 ל-52, ובמטופלים מספרם הוא 200 ומעלה. תופעה זו של שינוי חד ופתאומי במספר חזרות ה-CGG בחולים נקראת הרחבת מספר החזרות של הטרינוקלאוטידים: הוכח שהתרחבות חזרות ה-CGG תלויה באופן משמעותי במין הצאצא; היא גדלה באופן ניכר כאשר המוטציה מועברת מאם לבן. חשוב לציין שהתרחבות חוזרת של נוקלאוטידים היא אירוע פוסט-זיגוטי ומתרחשת בשלב מוקדם מאוד של העובר.

מחלות כרומוזומליות- מחלות תורשתיות הנגרמות משינויים במבנה או במספר הכרומוזומים. קבוצת מחלות זו כוללת גם מחלות הנגרמות על ידי מוטציות גנומיות. פתולוגיות נוצרות עקב שינויים המתרחשים בתאי הנבט של ההורים.

הרעיון של מחלות כרומוזומליות

זוהי קבוצה גדולה של מחלות מולדות, אשר תופסת את אחד המקומות המובילים ברשימת הפתולוגיות האנושיות התורשתיות. מחקרים ציטולוגיים של חומרים מהפלות מוקדמות מראים שמחלות כרומוזומליות של בני אדם יכולות להתבטא בעוברים. כלומר, מחלות מתפתחות במהלך תהליך ההפריה או בשלבים המוקדמים של פיצול הזיגוטה.

סוגי מחלות כרומוזומליות

מומחים רגילים לחלק את כל המחלות לשלושה סוגים גדולים. הסיווג של מחלות כרומוזומליות תלוי בהפרעות:

• ploidy;
• מספר כרומוזומים;
• מבני כרומוזומים.

החריגות הנפוצות ביותר הנגרמות על ידי הפרעות פלואידיות הן טריפלודיה וטטרפלואידה. שינויים כאלה, ככלל, מתועדים רק בחומר המתקבל כתוצאה מהפלות. ישנם רק מקרים בודדים של ילדים שנולדו עם הפרעות כאלה, והם תמיד הפריעו לפעילויות חיים רגילות. טריפלואידיה היא תוצאה של הפריה של ביציות דיפלואידיות על ידי זרע הפלואידי או להיפך. לפעמים האנומליה היא תוצאה של הפריה של ביצית אחת על ידי שני זרעונים.

הפרעה במספר הכרומוזומים

ברוב המקרים, מחלות כרומוזומליות, הנגרמות כתוצאה מהפרה של מספר הכרומוזומים, מתבטאות במונוזומיה שלמה או בטריזומיה. עם האחרון, כל שלושת מבני הנוקלאופרוטאין הם הומולוגים. עם החריגה הראשונה במספר הכרומוזומים, אחד מהשניים בסט נשאר תקין. מונוזומיה מלאה מתרחשת רק בכרומוזום X, שכן עוברים עם סטים אחרים מתים מוקדם מאוד - אפילו בשלבים הראשונים של התפתחות תוך רחמית.

הפרעה במבנה הכרומוזומים

מחלות המתפתחות על רקע הפרעות במבנה הכרומוזומים מיוצגות על ידי קבוצה גדולה של תסמונות עם מונו- או טריזומיה חלקית. הם מתעוררים כאשר מתרחשים שינויים מבניים בתאי הנבט האב. הפרעות כאלה משפיעות על תהליכי ריקומבינציה. בגלל זה, במיוזה יש אובדן או עודף של שברי מבני נוקלאופרוטאין. הפרעות כרומוזומליות חלקיות יכולות להתרחש בכל כרומוזום.

גורמים למחלות כרומוזומליות

מדענים עובדים על הנושא הזה במשך זמן רב. כפי שהתברר, מוטציות כרומוזומליות גורמות למחלה. הם מובילים לסטיות במבנה ובפונקציות של מבני נוקלאופרוטאין. יש צורך לדעת לא רק את הגורמים למחלות כרומוזומליות, אלא גם את הגורמים התורמים לביטוי של מוטציות. מַשְׁמָעוּת:

• מאפיינים של האנומליה המעורבת;
• גנוטיפ של האורגניזם;
• סוג של אנומליה;
• גודל החומר הגנטי החסר או העודף (במקרה של חריגות מבניות);
• מידת הפסיפס התאי של הגוף (נלקחים בחשבון רק אותם תאים שיש להם סטיות במבנה או בתפקוד).

מחלות כרומוזומליות - רשימה

מדי שנה הוא מתחדש בשמות חדשים - מחלות נחקרות כל הזמן. בהתחשב באילו מחלות כרומוזומליות יש, המפורסמות ביותר כיום הן:

1. תסמונת דאון.מתפתח עקב טריזומיה. כלומר, בגלל שיש שלושה עותקים של כרומוזום 21 בתאים, במקום שניים. ככלל, המבנה ה"נוסף" מועבר ליילוד מהאם.
2. תסמונת קלינפלטר.מחלה כרומוזומלית זו אינה מופיעה מיד בלידה, אלא רק לאחר גיל ההתבגרות. כתוצאה מהסטייה הזו, גברים מקבלים בין אחד לשלושה כרומוזום X ומאבדים את ההזדמנות להביא ילדים לעולם.
3. קוֹצֶר רְאִיָה.היא סטייה גנטית שבגינה נוצרת התמונה לא היכן שהיא צריכה להיות - על הרשתית - אלא לפניה. הסיבה העיקרית לבעיה זו היא העלייה באורך גלגל העין.
4. עיוור צבעים.עיוורי צבעים אינם יכולים להבחין בין צבע אחד או מספר צבעים בו זמנית. הסיבה היא כרומוזום X "פגום" שהתקבל מהאם. אצל נציגי המין החזק, סטייה זו מתרחשת לעתים קרובות יותר, מכיוון שלגברים יש רק מבנה X אחד, והתאים שלהם אינם יכולים "לתקן את הפגם" - כפי שקורה במקרה של אורגניזמים נשיים.
5. דַמֶמֶת.מחלות כרומוזומליות יכולות להתבטא גם כהפרעות בקרישת הדם.
6. מִיגרֶנָה.המחלה, המתבטאת בכאבים עזים בראש, עוברת גם בתורשה.
7. סיסטיק פיברוזיס.מחלה זו מאופיינת בהפרעה בבלוטות האקסוקריניות. אנשים עם אבחנה זו סובלים מהזעה מוגברת, כמויות אדירות של ריר המצטבר בגוף ומפריע לתפקוד תקין של הריאות.

שיטות לאבחון מחלות כרומוזומליות

ייעוץ גנטי בדרך כלל מבקש עזרה מהשיטות הבאות:

1. גנאלוגי.זה מורכב מאיסוף וניתוח נתונים על אילן היוחסין של המטופל. שיטה זו מאפשרת להבין האם המחלה אכן תורשתית ואם כן לקבוע את סוג התורשה.
2. אבחון טרום לידה.קובע הפרעות תורשתיות של העובר, שנמצא ברחם בשבועות 14-16 להריון. אם מתגלים מומים אוטוזומליים במי השפיר, ניתן לבצע בדיקה.
3. ציטוגנטית.משמש לזיהוי תסמונות וחריגות.
4. ביוכימי.מבהיר מחלות ומסייע בזיהוי גנים שעברו מוטציה.

טיפול במחלות כרומוזומליות

טיפול לא תמיד עוזר להיפטר מהמחלה, אבל הוא יכול להאט את התקדמותה. הפרעות כרומוזומליות של העובר מטופלות בשיטות הבאות:

1. טיפול בדיאטה.כולל הוספה או אי הכללה של חומרים מסוימים לתזונה.
2. טיפול תרופתי.הוא משמש להשפעה על מנגנוני סינתזת האנזים.
3. כִּירוּרגִיָה.עוזר להתמודד עם פגמים ועיוותים שונים בעצמות.
4. טיפול חלופי.המהות שלו היא להחליף את אותם חומרים שאינם מסונתזים באופן עצמאי בגוף.

שכיחות של מחלות כרומוזומליות

לעתים קרובות מאוד, מומים כרומוזומליים אנושיים נמצאים בחומרים המתקבלים כתוצאה מהפלות ספונטניות שנעשו בשליש הראשון. השכיחות הכוללת של הפרעות באוכלוסיה למעשה אינה כה גבוהה ועומדת על כ-1%. ילדים עם הפרעות גנטיות יכולים להיוולד גם להורים בריאים. נערות ונערים שזה עתה נולדו, כפי שמראה הפרקטיקה הרפואית, מושפעים ממחלות כרומוזומליות באותה תדירות.

מחלות כרומוזומליות הן קבוצה של מחלות תורשתיות קשות הנגרמות משינוי במספר הכרומוזומים בקריוטיפ או משינויים מבניים בכרומוזומים בודדים. קבוצת מחלות זו מאופיינת במומים מולדים מרובים, פיגור גדילה תוך רחמי ואחרי לידה, פיגור בהתפתחות פסיכומוטורית, דיסמורפיות קרניופציאליות, תפקוד לקוי של מערכת העצבים, האנדוקרינית והחיסון (Vorsanova S.G.

et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).

תדירות הפרעות הכרומוזומליות היא 5-7 לכל 1000 לידות. בקבוצה הכללית של פגים, הפתולוגיה הכרומוזומלית מהווה כ-3%. יתרה מכך, בקרב פגים עם מומים מולדים, רמת המומים הכרומוזומליים מגיעה ל-18%, ובנוכחות מומים מולדים מרובים - יותר מ-45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).

גורמים אטיולוגיים של פתולוגיה כרומוזומלית הם כל סוגי המוטציות הכרומוזומליות (מחיקה, שכפול, היפוך, טרנסלוקציה) וכמה מוטציות גנומיות (אנופלואידיה, טריפלואידית, טטרפלואידית).

גורמים התורמים להופעת הפרעות כרומוזומליות כוללים קרינה מייננת, חשיפה לכימיקלים מסוימים, זיהומים חמורים ושיכרון. אחד הגורמים החיצוניים הוא גיל ההורים: אמהות ואבות מבוגרים נוטים יותר ללדת ילדים עם הפרעות קריוטיפ. מספר מאוזן של מומים כרומוזומליים ממלא תפקיד חשוב בהתרחשות מומים כרומוזומליים. צורות מלאות של תסמונות כרומוזומליות נוצרות כתוצאה מהשפעת גורמים מזיקים על תאי נבט במיוזה, בעוד שבצורות פסיפס מתרחשים אירועים שליליים במהלך החיים התוך רחמיים של העובר במיטוזה (Vorsanova S.G. et al., 1999).

תסמונת דאון - טריזומיה על כרומוזום 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). השכיחות בקרב ילודים היא 1:700-1:800. גרסאות ציטוגנטיות של תסמונת דאון מיוצגות על ידי גריזומיה מלאה פשוטה 21 (94-95%), צורת טרנסלוקציה (4%), צורות פסיפס (כ-2%). היחס בין בנים לבנות בקרב יילודים עם תסמונת דאון הוא 1:1.

ילדים עם תסמונת דאון נולדים בזמן, אך עם תת-תזונה מתונה לפני הלידה (8-10% מתחת לממוצע). חולים עם תסמונת דאון מאופיינים בברכיצפליה, צורת עין מונגולואידית, פנים עגולות, שטוחות, עורף שטוח, גשר אף שטוח, אפיקנתוס, לשון גדולה, בדרך כלל בולטת, אפרכסות מעוותות, היפוטוניה בשרירים, קלינודקטילי V, ברכימזופלאנגילי V, היפופלזיה בינונית חמורה. פלנקס וקפל כפיפה בודד באצבע הקטנה, שינויים בדרמטוגליפים (קיפול 4 ספרות), קומה נמוכה. פתולוגיה של העיניים כוללת כתמי Brushfield, וקטרקט נמצא לעתים קרובות בילדים גדולים יותר. תסמונת דאון מאופיינת במומים מולדים של הלב (40%) ושל מערכת העיכול (15%). הסוג השכיח ביותר של מומי לב מולדים הוא מומי מחיצה, החמור שבהם הוא תקשורת פרוזדורי (כ-36%). מומים מולדים של מערכת העיכול מיוצגים על ידי אטרזיה והיצרות של התריסריון. ילדים עם תסמונת דאון מאופיינים בפיגור שכלי עמוק: ל-90% מהילדים יש פיגור שכלי בשלב האימבציליות.

נזקים של מערכת החיסון מיוצגים על ידי ליקויים חיסוניים משניים הנגרמים על ידי נזק לרכיבים התאיים וההומורליים. חולים עם התסמונת סובלים לרוב מלוקמיה.

כדי לאשר את האבחנה, מבוצע מחקר ציטוגנטי. אבחנה מבדלת מתבצעת עם הפרעות כרומוזומליות אחרות, תת פעילות בלוטת התריס מולדת.

הטיפול הוא סימפטומטי, תיקון כירורגי של מום מולד.

תסמונת פטאו - טריזומיה של הכרומוזום ה-13 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). השכיחות של תסמונת זו היא 1:5000 יילודים. גרסאות ציטוגנטיות: טריזומיה מלאה פשוטה של ​​כרומוזום 13 וצורות טרנסלוקציה שונות. יחס המינים קרוב ל-1:1.

ילדים עם תסמונת פטאו נולדים עם היפוטרופיה אמיתית לפני הלידה (25-30% מתחת לממוצע). פוליהידרמניוס הוא סיבוך שכיח של הריון (כ-50%). תסמונת פטאו מאופיינת במספר BIIPs של הגולגולת והפנים: שסעים בשפה העליונה ובחך (בדרך כלל דו צדדי), היקף גולגולת מופחת (טריגונוצפליה נצפה לעיתים רחוקות), משופע, מצח נמוך, סדקים צרים בכף היד, גשר האף השקוע, בסיס רחב של האף, קונכיות אוזניים נמוכות ומעוותות, פגמים בקרקפת. מציינים פולידקטיליה ומנח כפיפה של הידיים (האצבע השנייה והרביעית מובאות לכף היד ומכוסות לחלוטין או חלקית על ידי האצבע הראשונה והחמישית).

חולים עם תסמונת פטאו מאופיינים במומים הבאים של איברים פנימיים: מומים במחיצת הלב, סיבוב מעי לא שלם, ציסטות בכליות ומומים באברי המין. רוב הילדים עם תסמונת פטאו מתים בימים או בחודשים הראשונים לחייהם (כ-95% לפני שנה).

כדי לאשר את האבחנה, מבוצע מחקר ציטוגנטי. אבחון דיפרנציאלי מתבצע עם צורות אחרות של הפרעות כרומוזומליות, תסמונת מקל, תסמונת אור-פנים-אצבע מסוג II, אופיץ טריגונוצפליה.

תסמונת אדוארדס - טריזומיה 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). השכיחות של תסמונת זו היא 1:5000-7000 יילודים. גרסאות ציטוגנטיות נובעות כמעט לחלוטין מטריזומיה מלאה פשוטה 18 ולעתים רחוקות יותר מצורות פסיפס של המחלה. יחס המינים הוא M:F = 1:3.

ילדים עם תסמונת אדוארדס נולדים עם תת תזונה חמורה לפני הלידה (משקל לידה - 2200). הגולגולת היא דוליצוצפלית בצורתה, עם מיקרוסטומיה, סדקים צרים וקצרים, גלבלה בולטת, אפרכסות מעוותות ונמוכות. מיקום הכופף של הידיים אופייני, עם זאת, בניגוד לתסמונת פאטאו, האדוקציה של האצבע השנייה והשלישית בולטת יותר, האצבעות כפופות רק במפרק הבין-פלנגאלי הראשון.

תסמונת אדוארדס מאופיינת בפגמים של הלב וכלי הדם הגדולים (כ-90% מהמקרים). פגמים במחיצה חדרית שולטים. תדירות פגמי המסתם גבוהה: ב-30% מהמקרים מופיעה אפלזיה של עלון אחד של המסתם החצי-לנרי של אבי העורקים ו/או עורק הריאה. לפגמים אלו יש משמעות אבחנתית, שכן הם נדירים במחלות כרומוזומליות אחרות. מתוארים פגמים במערכת העיכול (כ-50% מהמקרים), עיניים, ריאות ומערכת השתן. ילדים עם תסמונת אדוארדס מתים בגיל צעיר מסיבוכים הנגרמים על ידי BIIP.

כדי לאשר את האבחנה, מבוצע מחקר קריוטיפ. אבחון דיפרנציאלי מתבצע עם תסמונת Smith-Lemli-Opitz, cerebro-oculo-faciokeletal, VATER-ac association.

תסמונת שרשבסקי טרנר (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). שכיחות התסמונת היא 1:2000-1:5000 ילודים. צורות ציטוגנטיות מגוונות. ב-50-70% מהמקרים, מונוזומיה אמיתית נצפית בכל התאים (45, XO). קיימות צורות אחרות של הפרעות כרומוזומליות: מחיקה של הזרוע הקצרה או הארוכה של כרומוזום X, איזוכרומוזומים, כרומוזומי טבעת, צורות שונות של פסיפס (30-40%).

ביילודים ובתינוקות קיים צוואר קצר עם עודפי עור וקפלים פטריגואידים, בצקת לימפתית בכפות הרגליים, הרגליים, הידיים והאמות, המהווה שיקוף של חריגות התפתחותיות של חלקים שונים במערכת הלימפה. אצל שליש מהחולים האבחנה נעשית בתקופת היילוד. לאחר מכן, הביטויים הקליניים העיקריים הם קומה נמוכה, תת-התפתחות של מאפיינים מיניים משניים, היפוגונדיזם ועקרות. מתוארים פגמים של הלב, הכליות, החזה הרחב, האפיקנתוס, המיקרוגנטיה והחך הגבוה.

כדי לאשר את האבחנה, מבוצע מחקר ציטוגנטי.

טיפול", תיקון כירורגי של מחלת לב מולדת (CHD), תיקון פלסטי של הצוואר, טיפול הורמונלי חלופי.

תסמונת וולף-הירשהורן היא מונוזומיה חלקית של הזרוע הקצרה של כרומוזום 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). תדירות - 1:100,000 יילודים. התסמונת נגרמת על ידי מחיקה של קטע מהזרוע הקצרה של הכרומוזום הרביעי. בקרב ילדים עם תסמונת וולף-הירשהורן, בנות שולטות.

עיכוב בולט בהתפתחות הגופנית והפסיכומוטורית הוא אחד הסימנים הקליניים העיקריים של התסמונת. במחלה זו, היפותרופיה טרום לידתית בולטת יותר מאשר במחלות כרומוזומליות אחרות: משקל הלידה הממוצע של ילדים בלידה מלאה הוא 2000. דיסמורפיה קרניופציאלית הבאה אופיינית: מיקרוצפליה מתונה, אף מקור, היפרטלוריזם, אפיקנתוס, אוזניות גדולות בולטות, שסעים. שפתיים וחך, חריגות בגלגלי העין, צורת עין אנטי-מונגולית, פה קטן. היפוספדיות, קריפטורכידיזם, פוסה קודש, עיוות כף הרגל ותסמונת עוויתית מצוינים גם כן. ליותר מ-50% מהילדים יש מומים מולדים בלב, בכליות ובמערכת העיכול.

תסמונת "בכי של החתול" היא מונוזומיה חלקית של הזרוע הקצרה של תסמונת כרומוזום 5, (5p) (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). השכיחות של תסמונת זו היא 1:45,000 יילודים. ברוב המקרים מתגלה מחיקה של הזרוע הקצרה של הכרומוזום החמישי, פסיפס כתוצאה ממחיקה, היווצרות כרומוזום טבעת ומתרחשות טרנסלוקציות (כ-15%). בנות עם תסמונת זו נפוצות יותר מבנים.

הסימנים הקליניים האופייניים ביותר לתסמונת 5p- הם בכי ספציפי, המזכיר מיאו של חתול, וחוסר התפתחות נפשית ופיזית. אנומליות קרניופציאליות הבאות תוארו: מיקרוצפליה, אוזניים נמוכות, מעוותות, פני ירח, היפרטלוריזם, אפיקנתוס, פזילה, היפוטוניה בשרירים, דיסטזיס רקטי. "בכי חתול" נגרם בדרך כלל משינויים בגרון (היצרות, סחוס רך, נפיחות וקיפול חריג של הקרום הרירי, הפחתה של האפיגלוטיס).

מומים מולדים של איברים פנימיים הם נדירים. ישנם פגמים מולדים של הלב, מערכת העצבים המרכזית, הכליות ודרכי העיכול. רוב החולים מתים בשנים הראשונות לחייהם, כ-10% מגיעים לגיל עשר.

כדי לאשר את האבחנה, מבוצע מחקר ציטוגנטי. אבחנה מבדלת נעשית עם הפרעות כרומוזומליות אחרות.

תסמונות מיקרוציטוגנטיות. קבוצת מחלות זו כוללת תסמונות הנגרמות על ידי חלוקות קלות או כפילויות של חלקים מוגדרים בקפדנות של כרומוזומים. הטבע האטיולוגי האמיתי שלהם נקבע באמצעות שיטות ציטוגנטיות מולקולריות (Bochkov N.P., 1997).

תסמונת Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). השכיחות של תסמונת זו היא 1:12,000 יילודים. התסמונת נגרמת על ידי מיקרו כפילות של הזרוע הארוכה של כרומוזום 3 - dup (3) (q25-q29). יחס מין M:F = 1:1.

ככלל, ילדים מפגרים בגדילה ובהתפתחות פסיכומוטורית. תסמונת זו מאופיינת בדיסמורפיות קרניופציאליות הבאות: מיקרוצפליה, סינופריזיס, גבות דקות, ריסים ארוכים ומסולסלים, אף קטן עם נחיריים פתוחים, אוזניים מעוותות, פילטר ארוך, שפה עליונה דקה, חיך גבוה וחך שסוע. מאפיינים אופייניים הם acromicria, oligodactyly, clinodactyly V והיפופלזיה רדיאלית. קוצר ראייה, אסטיגמציה, ניוון עצב הראייה, פזילה, בקיעת שיניים מאוחרת, מרווחים בין שיניים גדולים, היפרטריכוזיס, קול גבוה והיפרטוניות בשרירים תוארו. תסמונת זו מאופיינת במומים המולדים הבאים: מחלת כליות פוליציסטית, הידרונפרוזיס, היצרות פילורית, קריפטורכידיזם, היפוספדיאס, מומים במעיים, מחלת לב מולדת.

שתי גרסאות קליניות של התסמונת תוארו. הגרסה הקלאסית מלווה בתת תזונה חמורה לפני הלידה, פיגור משמעותי בהתפתחות הגופנית והנפשית ובמומים קשים. שפירים - חריגות בפנים ובשלד, עיכוב קל בהתפתחות הפסיכומוטורית, מומים מולדים, ככלל, אינם אופייניים.

האבחנה נעשית קלינית על סמך מאפייני הפנוטיפ. אבחנה מבדלת נעשית עם תסמונת Coffin-Siris.

תסמונת ליסנספליה (תסמונת מילר-דיקר)

(Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.II. et al., 1997). התסמונת נגרמת על ידי מיקרו-מחיקה של הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 - del (17) (עמ' 13.3). יחס מין M:F = 1:1.

המחלה מאופיינת בפיגור בולט בהתפתחות הפסיכומוטורית, תסמונת עוויתית. דיסמורפיות קרניופציאליות כוללות: מיקרוצפליה, מצח גבוה, הצטמצמות באזורים הטמפורליים, עורף בולט, אפרכסות מסובבות עם דוגמה מוחלקת, חריץ עין אנטי-מונגולואידי, היפרטלוריזם של העיניים, פה "קרפי", מיקרוגנטיה, היפרטריקוזיס של הפנים. מאופיין בפולידקטיליה, קמפודקטיליה, קפל כף היד רוחבי, היפוטוניה בשרירים, קושי בבליעה, דום נשימה, הגברת רפלקסים בגידים, קשיחות מופחתת.

תוארו ה-VNRs הבאים: BIIC, אגנסיס כליות, אטרזיה בתריסריון, קריפטורכידיזם. חולים מתים בילדות המוקדמת. בנתיחה מתגלה היעדר תלמים ופיתולים בהמיספרות המוחיות.

האבחון מבוסס על מאפייני הפנוטיפ והתמונה הקלינית וכן נתונים ממחקר גנטי מולקולרי. אבחנה מבדלת מתבצעת עם פתולוגיה כרומוזומלית, תסמונת זלווגר.

תסמונת Smith-Magenis (Smith A.S.M. et al., 2001). השכיחות של תסמונת זו היא 1:25,000 יילודים. התסמונת נגרמת על ידי מחיקה אינטרסטיציאלית של הזרוע הקצרה של הכרומוזום ה-17 - del (17) (pi 1.2). ב-50% מהמקרים מתוארת ירידה בפעילות המוטורית של העובר בתקופה שלפני הלידה. המשקל והגובה של הילדים בלידה תקינים, בעתיד, מדדי גדילה ומשקל מפגרים אחרי נורמת הגיל.

תסמונת Smith-Magenis מאופיינת בפנוטיפ ספציפי, בפיגור בהתפתחות הנפשית והפיזית ובמאפיינים התנהגותיים. דיסמורפיות פנים כוללות: היפופלזיה של אמצע הפנים, פנים רחבות, מרובעות, ברכיצפליה, מצח בולט, סינופריזיס, צורת עין מונגולואידית, עיניים עמוקות, גשר אף רחב, אף קצר כלפי מעלה, מיקרוגנטיה, שפה עליונה עבה ומופחת. אחד התסמינים הקליניים האופייניים הוא היפוטוניה בשרירים, היפו-רפלקסיה, יניקה לקויה, בליעה וריפלוקס גסטרו-וופגיאלי. הפרעות שינה (ישנוניות, הירדמות תכופה, עייפות) מתרחשות בינקות.

האבחון מבוסס על שילוב של מאפיינים פנוטיפיים והתנהגותיים ונתונים ממחקר גנטי מולקולרי. אבחנה מבדלת מתבצעת עם תסמונות Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, Velocardiofacial syndrome.

תסמונת Beckwith-Wiedemann (Kozlova S.I. et al., 1996). התסמונת שייכת לקבוצת התסמונות בעלות התפתחות גופנית מתקדמת והיא נגרמת כתוצאה משכפול הזרוע הקצרה של כרומוזום 11: dup(ll)(pl5).

בלידה, ככלל, יש מקרוסומיה עם עלייה במסת השריר ושכבת השומן התת עורית (משקל יותר מ-4 ק"ג). במקרים מסוימים, התפתחות גופנית מתקדמת מתפתחת לאחר הלידה. בתקופת היילוד עלולה להתפתח היפוגליקמיה. הנפוצים ביותר הם macroglossia, omphalocele, ולפעמים סטייה של שרירי הישר בטן. סימן אופייני לתסמונת הוא חריצים אנכיים על תנוכי האוזניים, לעתים רחוקות יותר - שקעים מעוגלים על המשטח האחורי של הסליל. סימפטום אופייני הוא visceromegaly: מתוארת הגדלה של הכבד, הכליות, הלבלב, הלב, הרחם, שלפוחית ​​השתן והתימוס. מיקרוצפליה, הידרוצפלוס, עורף בולט, סתימת עין, אקסופטלמוס, hemigynertrophy, מצבי כשל חיסוני אופייניים, ויתכן פיגור שכלי בינוני. גיל העצמות מקדים את גיל הדרכון. ב-5% מהמקרים מתפתחים גידולים ממאירים. מתגלים היפרכולסטרולמיה, היפרליגשדמיה והיוקרצמיה.

האבחון מבוסס על שילוב של נתונים קליניים ותוצאות מחקר גנטי מולקולרי. יש לבצע אבחנה מבדלת עם תת פעילות בלוטת התריס מולד ואומפלוצלה.