Majú ženy 45 chromozómov? Chromozomálne ochorenia. Frekvencia chromozomálnych ochorení

VŠEOBECNÉ OTÁZKY

Chromozomálne choroby sú veľkou skupinou dedičných chorôb s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami. Sú založené na chromozomálnych alebo genómových mutáciách. Tieto dva rôzne typy mutácií sa súhrnne nazývajú skrátene „chromozomálne abnormality“.

Nozologická identifikácia najmenej troch chromozomálnych ochorení ako klinických syndrómov vrodených vývojových porúch bola vykonaná predtým, ako bola stanovená ich chromozomálna povaha.

Najčastejšia choroba, trizómia 21, bola klinicky opísaná v roku 1866 anglickým pediatrom L. Downom a nazvala ju „Downov syndróm“. Následne bola príčina syndrómu opakovane podrobená genetickej analýze. Boli predložené návrhy týkajúce sa dominantnej mutácie, vrodenej infekcie alebo chromozomálnej povahy.

Prvý klinický opis syndrómu monozómie X-chromozómu ako samostatnej formy ochorenia urobil ruský klinik N.A. Shereshevsky v roku 1925 a v roku 1938 G. Turner tiež opísal tento syndróm. Na základe mien týchto vedcov sa monozómia na chromozóme X nazýva Shereshevsky-Turnerov syndróm. V zahraničnej literatúre sa používa hlavne názov „Turnerov syndróm“, hoci nikto nespochybňuje zásluhy N.A. Shereshevsky.

Anomálie v systéme pohlavných chromozómov u mužov (trizómia XXY) prvýkrát opísal ako klinický syndróm G. Klinefelter v roku 1942.

Uvedené choroby sa stali objektom prvých klinických cytogenetických štúdií uskutočnených v roku 1959. Rozlúštenie etiológie Downovho, Shereshevského-Turnerovho a Klinefelterovho syndrómu otvorilo novú kapitolu medicíny - chromozomálne choroby.

V 60-tych rokoch XX storočia. Vďaka širokému nasadeniu cytogenetických štúdií na klinike sa klinická cytogenetika plne etablovala ako špecializácia. Úloha chro-

* Opravené a doplnené za účasti Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedeva.

mozomálnych a genómových mutácií v ľudskej patológii, bola dešifrovaná chromozomálna etiológia mnohých syndrómov vrodených malformácií, bola stanovená frekvencia chromozomálnych ochorení u novorodencov a spontánnych potratov.

Spolu so štúdiom chromozomálnych chorôb ako vrodených stavov sa začal intenzívny cytogenetický výskum v onkológii, najmä v oblasti leukémie. Úloha chromozomálnych zmien v raste nádoru sa ukázala ako veľmi významná.

So zlepšením cytogenetických metód, najmä diferenciálneho farbenia a molekulárnej cytogenetiky, sa otvorili nové možnosti pre detekciu predtým nepopísaných chromozomálnych syndrómov a vytvorenie vzťahu medzi karyotypom a fenotypom pre malé zmeny v chromozómoch.

V dôsledku intenzívneho štúdia ľudských chromozómov a chromozomálnych chorôb v priebehu 45-50 rokov vznikla doktrína chromozomálnej patológie, ktorá má v modernej medicíne veľký význam. Táto oblasť medicíny zahŕňa nielen chromozomálne ochorenia, ale aj patológiu prenatálneho obdobia (spontánne potraty, potraty), ako aj somatickú patológiu (leukémia, choroba z ožiarenia). Počet opísaných typov chromozomálnych abnormalít sa blíži k 1000, z toho niekoľko stoviek foriem má klinicky definovaný obraz a nazývajú sa syndrómy. Diagnostika chromozomálnych abnormalít je nevyhnutná v praxi lekárov rôznych špecializácií (genetik, pôrodník-gynekológ, pediater, neurológ, endokrinológ atď.). Všetky multidisciplinárne moderné nemocnice (viac ako 1000 postelí) vo vyspelých krajinách majú cytogenetické laboratóriá.

Klinický význam chromozomálnej patológie možno posúdiť podľa frekvencie abnormalít uvedených v tabuľke. 5.1 a 5.2.

Tabuľka 5.1. Približná frekvencia novorodencov s chromozomálnymi abnormalitami

Tabuľka 5.2. Výsledky pôrodov na 10 000 tehotenstiev

Ako vidno z tabuliek, cytogenetické syndrómy tvoria veľkú časť reprodukčných strát (50 % medzi spontánnymi potratmi v prvom trimestri), vrodených vývojových chýb a mentálnej retardácie. Vo všeobecnosti sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 0,7 – 0,8 % živonarodených detí a u žien, ktoré rodia po 35 rokoch, sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnou patológiou, zvyšuje na 2 %.

ETIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií a niektoré genómové mutácie. Hoci sú genómové mutácie vo svete zvierat a rastlín rôznorodé, u ľudí sa vyskytujú iba 3 typy genómových mutácií: tetraploidia, triploidia a aneuploidia. Zo všetkých variantov aneuploidie sa nachádza iba trizómia na autozómoch, polyzómia na pohlavných chromozómoch (tri-, tetra- a pentazómia) a medzi monozómiami iba monozómia X.

Čo sa týka chromozomálnych mutácií, u ľudí sa našli všetky ich typy (delecie, duplikácie, inverzie, translokácie). Z klinického a cytogenetického hľadiska vymazanie v jednom z homológnych chromozómov znamená nedostatok oblasti alebo čiastočnej monozómie pre túto oblasť a duplicita- nadmerná alebo čiastočná trizómia. Moderné metódy molekulárnej cytogenetiky umožňujú detekovať malé delécie na úrovni génov.

Recipročné(vzájomné) premiestnenie bez straty úsekov chromozómov, ktoré sa na ňom podieľajú, sa nazýva vyvážený. Rovnako ako inverzia nevedie k patologickým prejavom v nosiči. Avšak

v dôsledku zložitých mechanizmov kríženia a redukcie počtu chromozómov pri tvorbe gamét sa môžu vytvárať nosiče vyvážených translokácií a inverzií nevyvážené gaméty tie. gaméty s čiastočnou dizómiou alebo čiastočnou nulizómiou (za normálnych okolností je každá gaméta monozomická).

Translokácia medzi dvoma akrocentrickými chromozómami so stratou ich krátkych ramien vedie k vytvoreniu jedného meta alebo submetacentrického chromozómu namiesto dvoch akrocentrických. Takéto translokácie sa nazývajú Robertsonian. Formálne majú ich nositelia monozómiu na krátkych ramenách dvoch akrocentrických chromozómov. Takíto nosiči sú však zdraví, pretože strata krátkych ramien dvoch akrocentrických chromozómov je kompenzovaná prácou rovnakých génov vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch. Nositelia Robertsonových translokácií môžu produkovať 6 typov gamét (obr. 5.1), ale nulizomálne gaméty by mali viesť k monozómii autozómov v zygote a takéto zygoty sa nevyvíjajú.

Ryža. 5.1. Typy gamét u nosičov Robertsonovej translokácie 21/14: 1 - monozómia 14 a 21 (normálna); 2 - monozómia 14 a 21 s Robertsonovou translokáciou; 3 - dizómia 14 a monozómia 21; 4 - dizómia 21, monozómia 14; 5 - nulizómia 21; 6 - nulizómia 14

Klinický obraz jednoduchých a translokačných foriem trizómie na akrocentrických chromozómoch je rovnaký.

V prípade terminálnych delécií v oboch ramenách chromozómu, prstencový chromozóm. Jedinec, ktorý zdedil kruhový chromozóm od jedného z rodičov, bude mať čiastočnú monozómiu na dvoch terminálnych oblastiach chromozómu.

Ryža. 5.2. Izochromozómy X pozdĺž dlhých a krátkych ramien

Niekedy zlom chromozómu prechádza centromérou. Každé rameno oddelené po replikácii má dve sesterské chromatidy spojené zvyšnou časťou centroméry. Sesterské chromatidy toho istého ramena sa stanú ramenami rovnakého chro-

mozómy (obr. 5.2). Od ďalšej mitózy sa tento chromozóm začína replikovať a prenášať z bunky do bunky ako nezávislá jednotka spolu so zvyškom sady chromozómov. Takéto chromozómy sa nazývajú izochromozómy. Na svojich pleciach majú rovnakú sadu génov. Nech už je mechanizmus vzniku izochromozómov akýkoľvek (zatiaľ nie je úplne objasnený), ich prítomnosť spôsobuje chromozomálnu patológiu, pretože ide jednak o čiastočnú monozómiu (pre chýbajúce rameno), ako aj čiastočnú trizómiu (pre prítomné rameno).

Klasifikácia chromozomálnej patológie je založená na 3 princípoch, ktoré umožňujú presne charakterizovať formu chromozomálnej patológie a jej varianty u subjektu.

Prvou zásadou je charakteristické pre chromozomálnu alebo genómovú mutáciu(triploidia, jednoduchá trizómia na 21. chromozóme, čiastočná monozómia atď.) s prihliadnutím na konkrétny chromozóm. Tento princíp možno nazvať etiologickým.

Klinický obraz chromozomálnej patológie je určený typom genómovej alebo chromozomálnej mutácie na jednej strane a

individuálny chromozóm - na druhej. Nozologické delenie chromozomálnej patológie je teda založené na etiologickom a patogenetickom princípe: pre každú formu chromozomálnej patológie je stanovené, ktorá štruktúra sa podieľa na patologickom procese (chromozóm, segment) a z čoho pozostáva genetická porucha (nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu). Diferenciácia chromozomálnej patológie na základe klinického obrazu nie je významná, pretože rôzne chromozomálne abnormality sa vyznačujú veľkou zhodou vývojových porúch.

Druhý princíp - určenie typu buniek, v ktorých sa mutácia vyskytla(v gamétach alebo zygote). Gametické mutácie vedú k úplným formám chromozomálnych ochorení. U takýchto jedincov nesú všetky bunky chromozomálnu abnormalitu zdedenú z gaméty.

Ak dôjde k chromozomálnej abnormalite v zygote alebo v počiatočných štádiách štiepenia (takéto mutácie sa nazývajú somatické, na rozdiel od hernie), potom sa organizmus vyvíja s bunkami rôznych chromozomálnych konštitúcií (dva alebo viac typov). Tieto formy chromozomálnych ochorení sa nazývajú mozaika.

Na objavenie sa mozaikových foriem, ktorých klinický obraz sa zhoduje s úplnými formami, je potrebných aspoň 10 % buniek s abnormálnym súborom.

Tretia zásada - identifikácia generácie, v ktorej sa mutácia vyskytla: vznikla nanovo v gamétach zdravých rodičov (sporadické prípady) alebo rodičia už takúto anomáliu mali (zdedené, resp. familiárne formy).

O dedičné chromozomálne ochorenia hovoria, keď je mutácia prítomná v bunkách rodiča, vrátane gonád. Môžu to byť aj prípady trizómie. Napríklad jedinci s Downovým syndrómom a triplo-X syndrómom produkujú normálne a disomické gaméty. Tento vznik disomických gamét je dôsledkom sekundárnej nondisjunkcie, t.j. Chromozómová nondisjunkcia u jedinca s trizómiou. Väčšina dedičných prípadov chromozomálnych ochorení je spojená s Robertsonovými translokáciami, vyváženými recipročnými translokáciami medzi dvoma (zriedkavo viacerými) chromozómami a inverziami u zdravých rodičov. Klinicky významné chromozomálne abnormality v týchto prípadoch vznikli v dôsledku komplexných chromozómových prestavieb počas meiózy (konjugácia, crossing over).

Pre presnú diagnózu chromozomálneho ochorenia je teda potrebné určiť:

Typ mutácie;

Chromozóm zapojený do procesu;

Tvar (plný alebo mozaikový);

Výskyt v rodokmeni je sporadický alebo dedičný prípad.

Takáto diagnóza je možná len s cytogenetickým vyšetrením pacienta, niekedy aj jeho rodičov a súrodencov.

ÚČINKY CHROMOZOMÁLNYCH ANOMÁLIÍ NA ONTOGENÉZU

Chromozomálne abnormality spôsobujú narušenie celkovej genetickej rovnováhy, koordinácie v práci génov a systémovej regulácie, ktorá sa vyvinula počas evolúcie každého druhu. Nie je prekvapujúce, že patologické účinky chromozomálnych a genómových mutácií sa prejavujú vo všetkých štádiách ontogenézy a prípadne aj na úrovni gamét, ovplyvňujúcich ich tvorbu (najmä u mužov).

Ľudia sa vyznačujú vysokou frekvenciou reprodukčných strát v skorých štádiách postimplantačného vývoja v dôsledku chromozomálnych a genómových mutácií. Podrobné informácie o cytogenetike ľudského embryonálneho vývoja nájdete v knihe V.S. Baranovej a T.V. Kuznecovovej (pozri odporúčanú literatúru) alebo v článku I.N. Lebedeva „Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: historické aspekty a moderný koncept“ na CD.

Štúdium primárnych účinkov chromozomálnych abnormalít sa začalo na začiatku 60. rokov 20. storočia krátko po objavení chromozomálnych ochorení a pokračuje dodnes. Hlavné účinky chromozomálnych abnormalít sa prejavujú v dvoch súvisiacich variantoch: mortalita a vrodené chyby.

Úmrtnosť

Existujú presvedčivé dôkazy, že patologické účinky chromozomálnych abnormalít sa začínajú prejavovať už od štádia zygoty, čo je jeden z hlavných faktorov vnútromaternicovej smrti, ktorá je u ľudí pomerne vysoká.

Je ťažké úplne identifikovať kvantitatívny podiel chromozomálnych abnormalít na smrti zygot a blastocyst (prvé 2 týždne po oplodnení), pretože počas tohto obdobia nie je tehotenstvo ešte diagnostikované klinicky ani laboratórne. Niektoré informácie o rôznorodosti chromozomálnych porúch v najskorších štádiách vývoja embrya je však možné získať z výsledkov preimplantačnej genetickej diagnostiky chromozomálnych chorôb, ktorá sa vykonáva v rámci umelých inseminácií. Pomocou molekulárnych cytogenetických metód analýzy sa ukázalo, že frekvencia numerických chromozómových abnormalít u preimplantačných embryí kolíše medzi 60 – 85 % v závislosti od skupín vyšetrovaných pacientov, ich veku, indikácií na diagnostiku, ako aj počtu chromozómov. analyzované počas fluorescenčnej hybridizácie in situ(FISH) na interfázových jadrách jednotlivých blastomér. Až 60 % embryí v štádiu 8-bunkovej moruly má mozaikovú chromozomálnu konštitúciu a 8 až 17 % embryí má podľa porovnávacej genómovej hybridizácie (CGH) chaotický karyotyp: rôzne blastoméry v takýchto embryách nesú rôzne varianty. numerických chromozomálnych abnormalít. Medzi chromozomálnymi abnormalitami v preimplantačných embryách, trizómii, monozómii a dokonca nulizómii autozómov boli identifikované všetky možné varianty porušenia počtu pohlavných chromozómov, ako aj prípady tri- a tetraploidie.

Takáto vysoká úroveň karyotypových anomálií a ich diverzita určite negatívne ovplyvňujú úspešnosť preimplantačných štádií ontogenézy, pričom narúšajú kľúčové morfogenetické procesy. Asi 65 % embryí s chromozomálnymi abnormalitami zastaví svoj vývoj už v štádiu zhutnenia moruly.

Takéto prípady včasnej zástavy vývinu možno vysvetliť tým, že narušenie genómovej rovnováhy v dôsledku vývoja nejakej špecifickej formy chromozomálnej abnormality vedie k diskoordinácii zapínania a vypínania génov v zodpovedajúcom štádiu vývoja (časový faktor) resp. v zodpovedajúcom mieste blastocysty (priestorový faktor). Je to celkom pochopiteľné: keďže približne 1000 génov lokalizovaných na všetkých chromozómoch sa podieľa na vývojových procesoch v skorých štádiách, chromozomálna anomália

malia narúša interakciu génov a inaktivuje niektoré špecifické vývojové procesy (medzibunkové interakcie, diferenciácia buniek a pod.).

Početné cytogenetické štúdie materiálu zo spontánnych potratov, potratov a mŕtvo narodených detí umožňujú objektívne posúdiť účinky rôznych typov chromozomálnych abnormalít v prenatálnom období individuálneho vývoja. Letálny alebo dysmorfogenetický účinok chromozomálnych abnormalít sa zisťuje vo všetkých štádiách intrauterinnej ontogenézy (implantácia, embryogenéza, organogenéza, rast a vývoj plodu). Celkový podiel chromozomálnych abnormalít na vnútromaternicovej smrti (po implantácii) u ľudí je 45 %. Navyše, čím skôr je tehotenstvo ukončené, tým je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené abnormalitami vo vývoji embrya spôsobenými chromozomálnou nerovnováhou. Pri 2-4 týždňových potratoch (embryo a jeho membrány) sú chromozomálne abnormality zistené v 60-70 % prípadov. V prvom trimestri tehotenstva sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 50 % potratov. Pri potratoch v druhom trimestri sa takéto anomálie nachádzajú v 25-30% prípadov a u plodov, ktoré zomreli po 20. týždni tehotenstva - v 7% prípadov.

Medzi perinatálne mŕtvymi plodmi je frekvencia chromozomálnych abnormalít 6 %.

Najzávažnejšie formy chromozomálnej nerovnováhy sa vyskytujú pri skorých potratoch. Ide o polyploidie (25 %), úplné autozomálne trizómie (50 %). Trizómie pre niektoré autozómy (1; 5; 6; 11; 19) sú extrémne zriedkavé aj u eliminovaných embryí a plodov, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam génov v týchto autozómoch. Tieto anomálie prerušujú vývoj v predimplantačnom období alebo narúšajú gametogenézu.

Vysoký morfogenetický význam autozómov je ešte výraznejší v úplných autozomálnych monozómiách. Posledne menované sú zriedkavo zistené dokonca aj v materiáli o skorých spontánnych potratoch kvôli smrteľnému účinku takejto nerovnováhy.

Vrodené malformácie

Ak chromozomálna abnormalita v počiatočných štádiách vývoja nemá smrteľný účinok, potom sa jej dôsledky prejavia vo forme vrodených malformácií. Takmer všetky chromozomálne abnormality (okrem vyvážených) vedú k vrodeným chybám

vývoj, ktorých kombinácie sú známe ako nozologické formy chromozomálnych ochorení a syndrómov (Downov syndróm, Wolf-Hirschhornov syndróm, mačací plač a pod.).

Účinky spôsobené uniparentálnymi dizómami nájdete podrobnejšie na CD v článku S.A. Nazarenko "Dedičné choroby determinované uniparentálnymi disómami a ich molekulárnou diagnostikou."

Účinky chromozomálnych abnormalít v somatických bunkách

Úloha chromozomálnych a genómových mutácií sa neobmedzuje len na ich vplyv na vývoj patologických procesov v raných obdobiach ontogenézy (chybná koncepcia, spontánny potrat, mŕtve narodenie, chromozomálne ochorenie). Ich účinky možno pozorovať počas celého života.

Chromozomálne abnormality, ktoré vznikajú v somatických bunkách v postnatálnom období, môžu spôsobiť rôzne následky: zostať neutrálne pre bunku, spôsobiť bunkovú smrť, aktivovať bunkové delenie, zmeniť funkciu. Chromozomálne abnormality sa vyskytujú v somatických bunkách neustále s nízkou frekvenciou (asi 2 %). Normálne sú takéto bunky eliminované imunitným systémom, ak sa prejavia ako cudzie. V niektorých prípadoch (aktivácia onkogénov počas translokácií, delécií) sa však chromozomálne abnormality stávajú príčinou malígneho rastu. Napríklad translokácia medzi chromozómami 9 a 22 spôsobuje myeloidnú leukémiu. Ožarovanie a chemické mutagény vyvolávajú chromozomálne aberácie. Takéto bunky odumierajú, čo spolu s ďalšími faktormi prispieva k rozvoju choroby z ožiarenia a aplázie kostnej drene. Existujú experimentálne dôkazy o akumulácii buniek s chromozomálnymi aberáciami počas starnutia.

PATOGENÉZA

Napriek dobrému štúdiu klinického obrazu a cytogenetiky chromozomálnych ochorení je ich patogenéza, a to aj vo všeobecnosti, stále nejasná. Všeobecná schéma vývoja zložitých patologických procesov spôsobených chromozomálnymi abnormalitami a vedúcich k objaveniu sa komplexných fenotypov chromozomálnych ochorení nebola vyvinutá. Kľúčovým článkom vo vývoji chromozomálneho ochorenia v akomkoľvek

forma nebola identifikovaná. Niektorí autori naznačujú, že toto spojenie je nerovnováhou genotypu alebo porušením všeobecnej rovnováhy génov. Takáto definícia však neposkytuje nič konštruktívne. Nerovnováha genotypu je stav, nie prepojenie v patogenéze, musí sa prostredníctvom niektorých špecifických biochemických alebo bunkových mechanizmov preniesť do fenotypu (klinického obrazu) ochorenia.

Systematizácia údajov o mechanizmoch porúch pri chromozomálnych ochoreniach ukazuje, že pre všetky trizómie a čiastočné monozómie možno rozlíšiť 3 typy genetických účinkov: špecifické, semišpecifické a nešpecifické.

Špecifickéúčinky by mali byť spojené so zmenou počtu štrukturálnych génov kódujúcich syntézu proteínov (pri trizómii ich počet stúpa, pri monozómii klesá). Početné pokusy o nájdenie špecifických biochemických účinkov potvrdili túto pozíciu len pri niekoľkých génoch alebo ich produktoch. Pri numerických chromozomálnych poruchách často nedochádza k striktne proporcionálnej zmene úrovne génovej expresie, čo sa vysvetľuje nerovnováhou zložitých regulačných procesov v bunke. Štúdie pacientov s Downovým syndrómom teda umožnili identifikovať 3 skupiny génov lokalizovaných na chromozóme 21 v závislosti od zmien úrovne ich aktivity počas trizómie. Do prvej skupiny patrili gény, ktorých úroveň expresie výrazne prevyšuje úroveň aktivity v dizomických bunkách. Predpokladá sa, že práve tieto gény určujú tvorbu hlavných klinických príznakov Downovho syndrómu, ktoré sú zaznamenané takmer u všetkých pacientov. Druhú skupinu tvorili gény, ktorých úroveň expresie sa čiastočne prekrýva s úrovňou expresie v normálnom karyotype. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu rôznych príznakov syndrómu, ktoré nie sú pozorované u všetkých pacientov. Nakoniec tretia skupina zahŕňala gény, ktorých úrovne expresie v dizomických a trizomických bunkách boli prakticky rovnaké. Zdá sa, že tieto gény sa s najmenšou pravdepodobnosťou podieľajú na tvorbe klinických príznakov Downovho syndrómu. Treba poznamenať, že iba 60 % génov umiestnených na chromozóme 21 a exprimovaných v lymfocytoch a 69 % génov exprimovaných vo fibroblastoch patrilo do prvých dvoch skupín. Niektoré príklady takýchto génov sú uvedené v tabuľke. 5.3.

Tabuľka 5.3. Gény závislé od dávky, ktoré určujú vznik klinických príznakov Downovho syndrómu pri trizómii 21

Koniec tabuľky 5.3

Biochemické štúdium fenotypu chromozomálnych ochorení zatiaľ neviedlo k pochopeniu patogenézy vrodených porúch morfogenézy vznikajúcich v dôsledku chromozomálnych abnormalít v širšom zmysle slova. Stále je ťažké spojiť objavené biochemické abnormality s fenotypovými charakteristikami chorôb na úrovni orgánov a systémov. Zmena počtu alel génu nie vždy spôsobí proporcionálnu zmenu v produkcii zodpovedajúceho proteínu. Pri chromozomálnom ochorení sa vždy výrazne mení aktivita iných enzýmov alebo počet proteínov, ktorých gény sú lokalizované na chromozómoch nezúčastnených na nerovnováhe. V žiadnom prípade nebol detekovaný markerový proteín pre chromozomálne ochorenia.

Pološpecifické účinky pri chromozomálnych ochoreniach môže byť spôsobená zmenou v počte génov, ktoré sú normálne prezentované vo forme početných kópií. Tieto gény zahŕňajú gény pre rRNA a tRNA, histónové a ribozomálne proteíny, kontraktilné proteíny aktín a tubulín. Tieto proteíny normálne riadia kľúčové štádiá bunkového metabolizmu, procesy bunkového delenia a medzibunkové interakcie. Aké sú fenotypové účinky tejto nerovnováhy?

skupiny génov, ako sa kompenzuje ich nedostatok alebo prebytok, je stále neznáme.

Nešpecifické účinky chromozomálne abnormality sú spojené so zmenami heterochromatínu v bunke. Dôležitá úloha heterochromatínu pri delení buniek, raste buniek a iných biologických funkciách je nepochybná. Nešpecifické a čiastočne semišpecifické účinky nás teda približujú k bunkovým mechanizmom patogenézy, ktoré určite zohrávajú kľúčovú úlohu pri vrodených malformáciách.

Veľké množstvo faktografického materiálu umožňuje porovnanie klinického fenotypu ochorenia s cytogenetickými zmenami (fenoaryotypové korelácie).

Čo je spoločné pre všetky formy chromozomálnych ochorení, je mnohopočetnosť lézií. Ide o kraniofaciálnu dysmorfiu, vrodené vývojové chyby vnútorných a vonkajších orgánov, pomalý vnútromaternicový a postnatálny rast a vývoj, mentálnu retardáciu, dysfunkciu nervového, endokrinného a imunitného systému. Pre každú formu chromozomálnych ochorení sa pozoruje 30-80 rôznych abnormalít, ktoré sa čiastočne prekrývajú (zhodujú sa) v rôznych syndrómoch. Len malý počet chromozomálnych ochorení sa prejavuje ako striktne definovaná kombinácia vývojových abnormalít, ktorá sa využíva v klinickej a patologicko-anatomickej diagnostike.

Patogenéza chromozomálnych ochorení sa vyvíja vo včasnom prenatálnom období a pokračuje v postnatálnom období. Mnohopočetné vrodené chyby, ako hlavný fenotypový prejav chromozomálnych chorôb, sa tvoria v ranej embryogenéze, preto sú v období postnatálnej ontogenézy už prítomné všetky hlavné malformácie (okrem malformácií pohlavných orgánov). Včasné a viacnásobné poškodenie telesných systémov vysvetľuje niektoré spoločné klinické obrazy rôznych chromozomálnych ochorení.

Fenotypový prejav chromozomálnych abnormalít, t.j. formovanie klinického obrazu závisí od týchto hlavných faktorov:

Individualita chromozómu alebo jeho oblasti zapojenej do abnormality (špecifický súbor génov);

Typ anomálie (trizómia, monozómia; úplná, čiastočná);

Veľkosť chýbajúceho (s deléciou) alebo nadbytočného (s čiastočnou trizómiou) materiálu;

Stupeň mozaiky tela z hľadiska aberantných buniek;

Genotyp organizmu;

Podmienky prostredia (vnútromaternicové alebo postnatálne).

Stupeň odchýlok vo vývoji organizmu závisí od kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík dedičnej chromozomálnej abnormality. Pri štúdiu klinických údajov u ľudí sa plne potvrdzuje relatívne nízka biologická hodnota heterochromatických oblastí chromozómov, preukázaná u iných druhov. Úplné trizómie u živonarodených detí sa pozorujú iba pri autozómoch bohatých na heterochromatín (8; 9; 13; 18; 21). To tiež vysvetľuje polyzómiu (pred pentazómiou) na pohlavných chromozómoch, v ktorých má chromozóm Y málo génov a ďalšie chromozómy X sú heterochromatické.

Klinické porovnanie kompletnej a mozaikovej formy ochorenia ukazuje, že mozaikové formy sú v priemere miernejšie. Zdá sa, že je to spôsobené prítomnosťou normálnych buniek, ktoré čiastočne kompenzujú genetickú nerovnováhu. V individuálnej prognóze neexistuje priama súvislosť medzi závažnosťou ochorenia a pomerom abnormálnych a normálnych klonov.

Keď študujeme feno- a karyotypové korelácie s rôznym rozsahom chromozomálnej mutácie, ukazuje sa, že najšpecifickejšie prejavy pre konkrétny syndróm sú spôsobené odchýlkami v obsahu relatívne malých chromozómových segmentov. Nerovnováha vo významnom množstve chromozomálneho materiálu spôsobuje, že klinický obraz je nešpecifickejší. Špecifické klinické príznaky Downovho syndrómu sa teda objavujú s trizómiou na segmente dlhého ramena chromozómu 21q22.1. Pre vznik syndrómu „cry of the cat“ s deléciami krátkeho ramena autozómu 5 je najdôležitejšia stredná časť segmentu (5p15). Charakteristické črty Edwardsovho syndrómu sú spojené s trizómiou na chromozómovom segmente 18q11.

Každé chromozomálne ochorenie je charakterizované klinickým polymorfizmom, určeným genotypom organizmu a podmienkami prostredia. Variácie v prejavoch patológie môžu byť veľmi široké: od smrteľného účinku až po menšie vývojové odchýlky. 60-70% prípadov trizómie 21 teda končí smrťou v prenatálnom období, v 30% prípadov sa deti narodia s Downovým syndrómom, ktorý má rôzne klinické prejavy. Monozómia na X chromozóme u novorodencov (Shereshevského syndróm)

Turner) je 10% všetkých embryí monozomických na chromozóme X (zvyšok zomrie), a ak vezmeme do úvahy predimplantačnú smrť zygot X0, potom živonarodené deti so syndrómom Shereshevsky-Turner tvoria iba 1%.

Napriek nedostatočnému pochopeniu zákonitostí patogenézy chromozomálnych ochorení vo všeobecnosti sú už známe niektoré články všeobecného reťazca udalostí vo vývoji jednotlivých foriem a ich počet neustále narastá.

KLINICKÉ A CYTOGENETICKÉ CHARAKTERISTIKY NAJČASTEJŠÍCH CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Downov syndróm

Downov syndróm, trizómia 21, je najviac skúmaným chromozomálnym ochorením. Výskyt Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-1:800 a nemá žiadne časové, etnické alebo geografické rozdiely, keď sú rodičia v rovnakom veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 5.3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže u žien vo veku 45 rokov je to asi 3%. Vysoký výskyt detí s Downovým syndrómom (asi 2 %) sa pozoruje u žien, ktoré porodia skoro (pred 18. rokom života). Pre populačné porovnania frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30-35 rokoch na celkovom počte žien rodiť). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2-3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). Nárast výskytu Downovho syndrómu so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no väčšina detí s Downovým syndrómom sa stále rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršími ženami.

Ryža. 5.3. Závislosť pôrodnosti detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) opisuje „spájanie“ narodení detí s Downovým syndrómom v určitých časových obdobiach. Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne chromozómovej nondisjunkcie ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú rôzne. Väčšinu (až 95 %) však tvoria prípady kompletnej trizómie 21 v dôsledku chromozómovej nondisjunkcie pri meióze. Príspevok matkinej nondisjunkcie k týmto gametickým formám ochorenia je 85-90% a otcovskej nondisjunkcie len 10-15%. Okrem toho sa približne 75 % porúch vyskytuje v prvom delení meiózy u matky a iba 25 % v druhom. Asi 2 % detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy trizómie 21 (47,+21/46). Približne 3-4 % pacientov má translokačnú formu trizómie podobnú Robertsonovým translokáciám medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Asi 1/4 translokačných foriem je dedených od rodičov-nosičov, zatiaľ čo 3/4 translokácií vznikajú de novo. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít nájdených pri Downovom syndróme sú uvedené v tabuľke. 5.4.

Tabuľka 5.4. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít pri Downovom syndróme

Pomer chlapcov a dievčat s Downovým syndrómom je 1:1.

Klinické príznaky Downov syndróm je rôznorodý: ide o vrodené malformácie a poruchy postnatálneho vývoja nervového systému a sekundárnu imunodeficienciu atď. Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8-10 % pod priemerom). Mnohé príznaky Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici minimálne v 90% prípadov. Kraniofaciálne dysmorfie zahŕňajú mongoloidný tvar oka (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), brachycefáliu, okrúhlu sploštenú tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk a deformované uši (obr. 5.4). Svalové hypoto-

Ryža. 5.4.Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, okrúhla tvár, makroglosia a otvorené ústa, epikantus, hypertelorizmus, široký nos, kaprovité ústa, strabizmus)

nia sa kombinuje s kĺbovou laxitou (obr. 5.5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, typické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, resp. „opice“, záhyb na dlani (obr. 5.6), dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia, atď.). Gastrointestinálne defekty sú zriedkavé.

Ryža. 5.5.Ťažká hypotenzia u pacienta s Downovým syndrómom

Ryža. 5.6.Dlane dospelého muža s Downovým syndrómom (zvýšené zvrásnenie, štvorprstý alebo „opičí“ záhyb na ľavej ruke)

Diagnóza Downovho syndrómu sa stanovuje na základe kombinácie viacerých symptómov. Nasledujúcich 10 znakov je najdôležitejších pre stanovenie diagnózy, prítomnosť 4-5 z nich spoľahlivo indikuje Downov syndróm:

Sploštenie profilu tváre (90%);

Absencia sacieho reflexu (85%);

Svalová hypotónia (80 %);

Mongoloidná časť palpebrálnych trhlín (80%);

Prebytočná koža na krku (80%);

Voľné kĺby (80%);

Dysplastická panva (70 %);

Dysplastické (deformované) uši (60%);

Klinodaktýlia malého prsta (60 %);

Záhyb na štyri prsty (priečna línia) dlane (45 %).

Pre diagnostiku je veľmi dôležitá dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa - s Downovým syndrómom je oneskorená. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia môže dosiahnuť úroveň imbecility bez špeciálnych vyučovacích metód. Deti s Downovým syndrómom sú pri učení láskavé, pozorné, poslušné a trpezlivé. IQ (IQ) u rôznych detí sa môže pohybovať od 25 do 75.

Reakcia detí s Downovým syndrómom na vplyvy prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej reparácie DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a majú ťažké detské infekcie. Majú podváhu a ťažkú ​​hypovitaminózu.

Vrodené chyby vnútorných orgánov a znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch. Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) sú leukémie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou a inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetické vyšetrenie detí je indikované nielen pre podozrenie na Downov syndróm, ale aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravia budúcich detí rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa lekár mal vyhýbať priamym odporúčaniam

Odporúčania obmedziť pôrodnosť u žien staršej vekovej skupiny, keďže riziko súvisiace s vekom zostáva pomerne nízke, najmä s prihliadnutím na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Rodičia sú často nespokojní so spôsobom, akým ich lekár informuje o diagnóze Downovho syndrómu u ich dieťaťa. Downov syndróm možno zvyčajne diagnostikovať na základe fenotypových charakteristík ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité čo najskôr po narodení bábätka informovať rodičov aspoň o svojom podozrení, ale rodičov dieťaťa by ste o diagnóze nemali úplne informovať. V odpovediach na bezprostredné otázky musíte poskytnúť dostatok informácií a udržiavať kontakt s rodičmi, kým nebude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali obsahovať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo vzájomnému obviňovaniu medzi manželmi, a opis testov a postupov potrebných na úplné vyhodnotenie zdravotného stavu dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa matka viac-menej zotaví zo stresu z pôrodu, zvyčajne na 1. deň po pôrode. V tejto dobe majú matky veľa otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Je dôležité vynaložiť maximálne úsilie, aby na tomto stretnutí boli prítomní obaja rodičia. Dieťa sa stáva predmetom priamej diskusie. V tomto období je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže nové a zložité pojmy si vyžadujú čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako: „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je potrebné prezentovať obrázok namaľovaný širokými ťahmi a uvedomiť si, že schopnosti každého dieťaťa sa rozvíjajú individuálne.

85 % detí s Downovým syndrómom narodených v Rusku (v Moskve – 30 %) je rodičmi ponechaných v starostlivosti štátu. Rodičia (a často ani pediatri) nevedia, že pri správnom výcviku sa takéto deti môžu stať plnohodnotnými členmi rodiny.

Terapeutická starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené.

Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Výživa by mala byť úplná. Je potrebná starostlivá starostlivosť o choré dieťa a ochrana pred škodlivými faktormi prostredia (prechladnutie, infekcie). Veľké úspechy v záchrane života detí s Downovým syndrómom a ich rozvoji prinášajú špeciálne vyučovacie metódy, upevňovanie telesného zdravia od raného detstva a niektoré formy medikamentóznej terapie zameranej na zlepšenie funkcií centrálneho nervového systému. Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie a zakladať si rodiny. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov v priemyselných krajinách je 50-60 rokov.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm bol identifikovaný ako samostatná nozologická forma v roku 1960 ako výsledok cytogenetického vyšetrenia detí s vrodenými vývojovými chybami. Frekvencia Patauovho syndrómu u novorodencov je 1: 5000-7000. Existujú cytogenetické varianty tohto syndrómu. Jednoduchá kompletná trizómia 13 ako dôsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze u jedného z rodičov (hlavne matky) sa vyskytuje u 80-85 % pacientov. Zvyšné prípady sú spôsobené najmä prenosom ďalšieho chromozómu (presnejšie jeho dlhého ramena) v Robertsonových translokáciách typu D/13 a G/13. Boli objavené ďalšie cytogenetické varianty (mozaika, izochromozóm, neRobertsonovské translokácie), ale sú extrémne zriedkavé. Klinický a patologicko-anatomický obraz jednoduchých trizomických foriem a translokačných foriem sa nelíši.

Pomer pohlaví pre Patauov syndróm sa blíži k 1:1. Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypopláziou (25-30% pod priemerom), ktorú nemožno vysvetliť miernou predčasnosťou (priemerný gestačný vek 38,3 týždňa). Charakteristickou komplikáciou tehotenstva pri nosení plodu s Patauovým syndrómom je polyhydramnios: vyskytuje sa takmer v 50% prípadov. Patauov syndróm je sprevádzaný mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami mozgu a tváre (obr. 5.7). Ide o patogeneticky jednotnú skupinu skorých (a teda závažných) porúch tvorby mozgu, očných bulbov, kostí mozgu a tvárových častí lebky. Obvod lebky je zvyčajne zmenšený, častá je aj trigonocefalia. Čelo je šikmé, nízke; palpebrálne štrbiny sú úzke, chrbát nosa prepadnutý, uši sú nízke a zdeformované

Ryža. 5.7. Novorodenci s Patauovým syndrómom (trigonocefalia (b); obojstranný rázštep pery a podnebia (b); úzke palpebrálne štrbiny (b); nízko položené (b) a deformované (a) uši; mikrogénia (a); flexorová poloha rúk)

upravené. Typickým znakom Patauovho syndrómu je rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný). Poruchy viacerých vnútorných orgánov sa vždy vyskytujú v rôznych kombináciách: defekty srdcovej priehradky, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek, anomálie vnútorných pohlavných orgánov, defekty pankreasu. Spravidla sa pozoruje polydaktýlia (zvyčajne obojstranná a na rukách) a flexorové postavenie rúk. Frekvencia rôznych symptómov u detí s Patauovým syndrómom podľa systému je nasledovná: tvár a mozgová časť lebky - 96,5%, pohybový aparát - 92,6%, centrálny nervový systém - 83,3%, očná buľva - 77,1%, kardiovaskulárny systém - 79,4% , tráviace orgány - 50,6%, močové ústrojenstvo - 60,6%, pohlavné orgány - 73,2%.

Klinická diagnóza Patauovho syndrómu je založená na kombinácii charakteristických vývojových chýb. Pri podozrení na Patauov syndróm je indikovaný ultrazvuk všetkých vnútorných orgánov.

V dôsledku ťažkých vrodených vývojových chýb väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých týždňoch alebo mesiacoch života (95 % zomiera do 1 roku života). Niektorí pacienti však žijú aj niekoľko rokov. Okrem toho vo vyspelých krajinách existuje tendencia zvyšovať očakávanú dĺžku života pacientov s Patauovým syndrómom na 5 rokov (asi 15% pacientov) a dokonca až na 10 rokov (2-3% pacientov).

Iné syndrómy vrodených vývojových chýb (Meckelove a Mohrove syndrómy, Opitzova trigonocefalia) majú určité charakteristiky, ktoré sa zhodujú s Patauovým syndrómom. Rozhodujúcim faktorom pri diagnostike je štúdium chromozómov. Cytogenetický výskum je indikovaný vo všetkých prípadoch, vrátane zosnulých detí. Presná cytogenetická diagnóza je nevyhnutná na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí v rodine.

Terapeutická starostlivosť o deti s Patauovým syndrómom je nešpecifická: operácie vrodených vývojových chýb (zo zdravotných dôvodov), rekonštrukčná liečba, starostlivá starostlivosť, prevencia prechladnutia a infekčných chorôb. Deti s Patauovým syndrómom sú takmer vždy poriadni idioti.

Edwardsov syndróm (trizómia 18)

Takmer vo všetkých prípadoch je Edwardsov syndróm spôsobený jednoduchou trizomickou formou (gametická mutácia u jedného z rodičov). Existujú aj mozaikové formy (nedivergencia v počiatočných štádiách drvenia). Translokačné formy sú extrémne zriedkavé a spravidla ide skôr o čiastočné než úplné trizómie. Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu medzi novorodencami je 1:5000-1:7000. Pomer chlapcov a dievčat je 1 : 3. Dôvody prevahy dievčat medzi pacientmi sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja s normálnym trvaním tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 5.8-5.11 ukazujú defekty pri Edwardsovom syndróme. Ide o mnohopočetné vrodené vývojové chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov. Lebka je dolichocefalického tvaru; dolná čeľusť a otvor úst sú malé; palpebrálne trhliny sú úzke a krátke; uši sú zdeformované a nízko nasadené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba), prvý prst je kratší ako druhý. Spinal

Ryža. 5.8. Novorodenec s Edwardsovým syndrómom (vyčnievajúci occiput, mikrogénia, flexorová poloha ruky)

Ryža. 5.9. Poloha prstov charakteristická pre Edwardsov syndróm (vek dieťaťa je 2 mesiace)

Ryža. 5.10. Rocker nôžka (päta vyčnieva, klenba poklesnutá)

Ryža. 5.11. Hypogenitalizmus u chlapca (kryptorchizmus, hypospádia)

hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne: tvár a mozgová časť lebky - 100%, pohybový aparát - 98,1%, centrálny nervový systém - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskulárny systém - 90,8% , tráviace orgány - 54,9%, močové ústrojenstvo - 56,9%, pohlavné orgány - 43,5%.

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, najvýznamnejšími zmenami v diagnostike Edwardsovho syndrómu sú zmeny lebky a tváre, pohybového aparátu a malformácie kardiovaskulárneho systému.

Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku (90 % do 1 roku) na komplikácie spôsobené vrodenými malformáciami (asfyxia, zápal pľúc, nepriechodnosť čriev, kardiovaskulárne zlyhanie). Klinická a dokonca patologicko-anatomická diferenciálna diagnostika Edwardsovho syndrómu je zložitá, preto je vo všetkých prípadoch indikovaný cytogenetický výskum. Indikácie pre ňu sú rovnaké ako pre trizómiu 13 (pozri vyššie).

Trizómia 8

Klinický obraz syndrómu trizómie 8 bol prvýkrát opísaný rôznymi autormi v rokoch 1962 a 1963. u detí s mentálnou retardáciou, absenciou pately a inými vrodenými chybami. Cytogeneticky bola mozaika stanovená na chromozóme zo skupiny C alebo D, keďže v tom čase neexistovala individuálna identifikácia chromozómov. Úplná trizómia 8 je zvyčajne smrteľná. Často sa nachádza v prenatálne mŕtvych embryách a plodoch. Medzi novorodencami sa trizómia 8 vyskytuje s frekvenciou nie väčšou ako 1: 5000, prevažujú chlapci (pomer chlapcov a dievčat je 5: 2). Väčšina opísaných prípadov (asi 90%) sa týka mozaikových foriem. Záver o úplnej trizómii u 10 % pacientov bol založený na štúdiu jedného tkaniva, čo v užšom zmysle nestačí na vylúčenie mozaiky.

Trizómia 8 je výsledkom novej mutácie (chromozomálna nondisjunkcia) v skorých štádiách blastuly, s výnimkou zriedkavých prípadov novej mutácie počas gametogenézy.

V klinickom obraze úplných a mozaikových foriem neboli žiadne rozdiely. Závažnosť klinického obrazu sa značne líši.

Ryža. 5.12. Trizómia 8 (mozaika) (obrátená spodná pera, epikantus, abnormálna ušná pera)

Ryža. 5.13. 10-ročný chlapec s trizómiou 8 (intelektové postihnutie, veľké odstávajúce uši so zjednodušeným vzorom)

Ryža. 5.14. Kontraktúry interfalangeálnych kĺbov s trizómiou 8

Dôvody takýchto variácií nie sú známe. Nezistila sa žiadna korelácia medzi závažnosťou ochorenia a podielom trizomických buniek.

Bábätká s trizómiou 8 sa rodia donosené. Vek rodičov nie je odlíšený od všeobecnej vzorky.

Ochorenie je najviac charakterizované odchýlkami v stavbe tváre, defektmi pohybového aparátu a močového systému (obr. 5.12-5.14). Ide o vystupujúce čelo (72 %), strabizmus, epikantus, hlboko posadené oči, hypertelorizmus očí a bradaviek, vysoké podnebie (niekedy rázštep), hrubé pery, prevrátená spodná pera (80,4 %), veľké uši s hrubými lalokmi, kĺbové kontraktúry (v 74 %), kamptodaktýlia, patelárna aplázia (v 60,7 %), hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi (v 85,5 %), štvorciferný záhyb, anomálie konečníka. Ultrazvuk odhalí anomálie chrbtice (prídavné stavce, neúplné uzavretie miechového kanála), anomálie tvaru a polohy rebier, prípadne prídavné rebrá.

Počet príznakov u novorodencov sa pohybuje od 5 do 15 alebo viac.

Pri trizómii 8 je prognóza fyzického, duševného vývoja a života nepriaznivá, hoci boli popísaní pacienti vo veku 17 rokov. Postupom času sa u pacientov vyvinie mentálna retardácia, hydrocefalus, inguinálna hernia, nové kontraktúry, aplázia corpus callosum, kyfóza, skolióza, abnormality bedrového kĺbu, úzka panva, úzke ramená.

Neexistujú žiadne špecifické metódy liečby. Chirurgické zákroky sa vykonávajú podľa životne dôležitých indikácií.

Polyzómia na pohlavných chromozómoch

Ide o veľkú skupinu chromozomálnych ochorení, reprezentovanú rôznymi kombináciami ďalších chromozómov X alebo Y a v prípade mozaiky kombináciami rôznych klonov. Celková frekvencia polyzómie na X- alebo Y-chromozómoch u novorodencov je 1,5: 1000-2: 1000. Ide najmä o polyzómie XXX, XXY a XYY. Mozaikové formy tvoria približne 25 %. Tabuľka 5.5 ukazuje typy polyzómie podľa pohlavných chromozómov.

Tabuľka 5.5. Typy polyzómií na pohlavných chromozómoch u ľudí

Zovšeobecnené údaje o frekvencii detí s abnormalitami pohlavných chromozómov sú uvedené v tabuľke. 5.6.

Tabuľka 5.6. Približná frekvencia detí s abnormalitami pohlavných chromozómov

Triplo-X syndróm (47, XXX)

U novonarodených dievčat je frekvencia syndrómu 1:1000. Ženy s karyotypom XXX v kompletnej alebo mozaikovej verzii majú väčšinou normálny telesný a duševný vývoj a sú zvyčajne zistené náhodne pri vyšetrení. Vysvetľuje to skutočnosť, že v bunkách sú dva chromozómy X heterochromatinizované (dve pohlavné chromatínové telá) a iba jeden funguje ako u normálnej ženy. Žena s karyotypom XXX spravidla nemá abnormality v sexuálnom vývoji a má normálnu plodnosť, aj keď je zvýšené riziko chromozomálnych abnormalít u potomkov a spontánnych potratov.

Intelektuálny vývoj je normálny alebo na spodnej hranici normálu. Len niektoré ženy s triplo-X majú reprodukčnú dysfunkciu (sekundárna amenorea, dysmenorea, skorá menopauza atď.). Anomálie vo vývoji vonkajších genitálií (príznaky dysembryogenézy) sa zistia iba pri dôkladnom vyšetrení, sú mierne vyjadrené a neslúžia ako dôvod na konzultáciu s lekárom.

Varianty X-polysomického syndrómu bez Y chromozómu s viac ako 3 X chromozómami sú zriedkavé. S nárastom počtu ďalších chromozómov X sa zvyšujú odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou boli opísané abnormality v mentálnom vývoji, kraniofaciálna dysmorfia, abnormality zubov, kostry a pohlavných orgánov. Avšak ženy aj s tetrazómiou na X chromozóme majú potomkov. Pravda, u takýchto žien je zvýšené riziko, že porodia dievča s triplo-X alebo chlapca s Klinefelterovým syndrómom, pretože triploidné oogónie tvoria monozomické a disomické bunky.

Klinefelterov syndróm

Zahŕňa prípady polyzómie pohlavného chromozómu, v ktorej sú aspoň dva chromozómy X a aspoň jeden chromozóm Y. Najčastejším a typickým klinickým syndrómom je Klinefelterov syndróm so súborom 47,XXY. Tento syndróm (v kompletných a mozaikových verziách) sa vyskytuje s frekvenciou 1: 500-750 novonarodených chlapcov. Varianty polyzómie s veľkým počtom chromozómov X a Y (pozri tabuľku 5.6) sú zriedkavé. Klinicky sa tiež vzťahujú na Klinefelterov syndróm.

Prítomnosť chromozómu Y určuje tvorbu mužského pohlavia. Pred pubertou sa chlapci vyvíjajú takmer normálne, len s miernym oneskorením v duševnom vývoji. Genetická nerovnováha spôsobená extra chromozómom X sa klinicky prejavuje počas puberty vo forme nedostatočne vyvinutého semenníka a sekundárnych mužských sexuálnych charakteristík.

Pacienti sú vysokí, majú ženský typ postavy, gynekomastiu a slabé ochlpenie tváre, podpazušia a ohanbia (obr. 5.15). Semenníky sú redukované, histologicky sa zisťuje degenerácia germinálneho epitelu a hyalinóza semenných povrazcov. Pacienti sú neplodní (azoospermia, oligospermia).

Dizómový syndróm

na chromozóme Y (47, XYY)

Vyskytuje sa s frekvenciou 1:1000 novonarodených chlapcov. Väčšina mužov s touto sadou chromozómov sa mierne líši od mužov s normálnou chromozómovou sadou vo fyzickom a duševnom vývoji. Majú mierne nadpriemernú výšku, sú mentálne vyvinuté a nie sú dysmorfické. U väčšiny XYY jedincov nie sú žiadne viditeľné odchýlky v sexuálnom vývoji, hormonálnom stave alebo plodnosti. Neexistuje žiadne zvýšené riziko chromozomálne abnormálnych detí u XYY jedincov. Takmer polovica chlapcov 47, XYY potrebuje dodatočnú pedagogickú pomoc z dôvodu oneskoreného vývinu reči, ťažkostí s čítaním a výslovnosťou. Inteligenčný kvocient (IQ) je v priemere o 10-15 bodov nižší. Medzi behaviorálne charakteristiky patrí deficit pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, ale bez výraznej agresivity alebo psychopatologického správania. V rokoch 1960-70 sa uvádzalo, že podiel XYY mužov sa zvýšil vo väzniciach a psychiatrických liečebniach, najmä medzi vysokými. V súčasnosti sa tieto predpoklady považujú za nesprávne. Je to však nemožné

Ryža. 5.15. Klinefelterov syndróm. Vysoká výška, gynekomastia, ženské ochlpenie

predikcia výsledku vývoja v jednotlivých prípadoch robí z identifikácie plodu XYY jednu z najťažších úloh genetického poradenstva v prenatálnej diagnostike.

Shereshevsky-Turnerov syndróm (45, Х)

Toto je jediná forma monozómie u živonarodených detí. Najmenej 90 % počatí s karyotypom 45.X je spontánne prerušených. Monozómia X predstavuje 15 – 20 % všetkých abnormálnych karyotypov abortu.

Frekvencia syndrómu Shereshevsky-Turner je 1: 2000-5000 novorodencov. Cytogenetika syndrómu je rôznorodá. Spolu so skutočnou monozómiou sa vo všetkých bunkách nachádzajú ďalšie formy chromozomálnych abnormalít na pohlavných chromozómoch (45, X). Ide o delécie krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, ako aj rôzne varianty mozaiky. Iba 50-60% pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner má jednoduchú úplnú monozómiu (45,X). Jediný chromozóm X v 80-85% prípadov je materského pôvodu a len v 15-20% otcovského pôvodu.

V iných prípadoch je syndróm spôsobený rôznymi mozaikami (vo všeobecnosti 30-40%) a zriedkavejšími variantmi delécií, izochromozómov a kruhových chromozómov.

Hypogonadizmus, nedostatočný rozvoj pohlavných orgánov a sekundárne sexuálne charakteristiky;

Vrodené malformácie;

Nízky vzrast.

Na strane reprodukčného systému chýbajú pohlavné žľazy (gonadálna agenéza), hypoplázia maternice a vajíčkovodov, primárna amenorea, slabý rast pubického a axilárneho ochlpenia, nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz, nedostatok estrogénu a nadbytok hypofýzových gonadotropínov . Deti so syndrómom Shereshevsky-Turner často (až 25% prípadov) majú rôzne vrodené chyby srdca a obličiek.

Vzhľad pacientov je celkom jedinečný (aj keď nie vždy). Novorodenci a dojčatá majú krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfedém nôh (obr. 5.16), nôh, rúk a predlaktí. V škole a najmä v adolescencii sa zisťuje retardácia rastu, v

Ryža. 5.16. Lymfatický edém chodidla u novorodenca so syndrómom Shereshevsky-Turner. Malé konvexné nechty

Ryža. 5.17. Dievča so syndrómom Shereshevsky-Turner (cervikálne pterygoidné záhyby, široko rozmiestnené a nedostatočne vyvinuté bradavky mliečnych žliaz)

vývoj sekundárnych pohlavných znakov (obr. 5.17). U dospelých poruchy kostry, kraniofaciálna dysmorfia, valgózna deviácia kolenných a lakťových kĺbov, skrátenie záprstných a metatarzálnych kostí, osteoporóza, sudovitý hrudník, nízky rast vlasov na krku, antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, ptóza, epikantus , retrogénia, nízka poloha uší sú zaznamenané.mušle Výška dospelých pacientov je 20-30 cm pod priemerom. Závažnosť klinických (fenotypových) prejavov závisí od mnohých doposiaľ neznámych faktorov, vrátane typu chromozomálnej patológie (monozómia, delécia, izochromozóm). Mozaikové formy ochorenia majú spravidla slabšie prejavy v závislosti od pomeru klonov 46XX:45X.

Tabuľka 5.7 uvádza údaje o frekvencii hlavných symptómov pri syndróme Shereshevsky-Turner.

Tabuľka 5.7. Klinické príznaky syndrómu Shereshevsky-Turner a ich výskyt

Liečba pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner je komplexná:

Rekonštrukčná chirurgia (vrodené malformácie vnútorných orgánov);

Plastická chirurgia (odstránenie pterygoidných záhybov atď.);

Hormonálna liečba (estrogény, rastový hormón);

Psychoterapia.

Včasné využitie všetkých liečebných metód, vrátane použitia geneticky upraveného rastového hormónu, dáva pacientom možnosť dosiahnuť prijateľnú výšku a viesť plnohodnotný život.

Parciálne aneuploidné syndrómy

Táto veľká skupina syndrómov je spôsobená chromozomálnymi mutáciami. Bez ohľadu na to, aký typ chromozomálnej mutácie bol pôvodne (inverzia, translokácia, duplikácia, delécia), výskyt klinického chromozomálneho syndrómu je určený buď nadbytkom (čiastočná trizómia) alebo nedostatkom (čiastočná monozómia) genetického materiálu alebo súčasne oboma účinkami rôznych zmenených úseky chromozomálnej sady. K dnešnému dňu bolo objavených asi 1000 rôznych variantov chromozomálnych mutácií, zdedených od rodičov alebo vznikajúcich v ranej embryogenéze. Za klinické formy chromozomálnych syndrómov sa však považujú len tie prestavby (je ich asi 100), pre ktoré

Bolo popísaných niekoľko probandov s koincidenciou charakteru cytogenetických zmien a klinického obrazu (korelácia karyotypu a fenotypu).

Čiastočné aneuploidie vznikajú najmä v dôsledku nepresného kríženia chromozómov s inverziami alebo translokáciami. Len v malom počte prípadov je možné, že v počiatočných štádiách štiepenia môžu na začiatku nastať delécie v gaméte alebo v bunke.

Čiastočné aneuploidie, podobne ako úplné, spôsobujú prudké odchýlky vo vývoji, a preto patria do skupiny chromozomálnych ochorení. Väčšina foriem parciálnych trizómií a monozómií neopakuje klinický obraz úplných aneuploidií. Sú to nezávislé nozologické formy. Len u malého počtu pacientov sa klinický fenotyp parciálnych aneuploidií zhoduje s fenotypom kompletných foriem (Shereshevsky-Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm, Downov syndróm). V týchto prípadoch hovoríme o čiastočnej aneuploidii v takzvaných chromozómových oblastiach kritických pre rozvoj syndrómu.

Závažnosť klinického obrazu chromozomálneho syndrómu nie je závislá od formy parciálnej aneuploidie alebo od jednotlivého chromozómu. Veľkosť chromozómovej oblasti zapojenej do preskupenia môže byť dôležitá, ale prípady tohto druhu (menšia alebo dlhšia dĺžka) by sa mali považovať za rôzne syndrómy. Všeobecné vzorce korelácií medzi klinickým obrazom a povahou chromozomálnych mutácií je ťažké identifikovať, pretože mnohé formy parciálnej aneuploidie sú eliminované v embryonálnom období.

Fenotypové prejavy akéhokoľvek syndrómu autozomálnej delécie pozostávajú z dvoch skupín abnormalít: nešpecifické nálezy spoločné pre mnoho rôznych foriem parciálnych autozomálnych aneuploidií (prenatálne oneskorenie vývoja, mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, zjavne nízko nasadené uši, mikrognatia, klinodaktýlia atď.) ; kombinácie nálezov typických pre tento syndróm. Najvhodnejším vysvetlením príčin nešpecifických nálezov (z ktorých väčšina nie je klinicky významná) sú skôr nešpecifické účinky samotnej autozomálnej nerovnováhy než výsledky delécií alebo duplikácií špecifických lokusov.

Chromozomálne syndrómy spôsobené čiastočnými aneuploidiami majú spoločné vlastnosti všetkých chromozomálnych ochorení:

vrodené poruchy morfogenézy (vrodené chyby, dysmorfia), porušenie postnatálnej ontogenézy, závažnosť klinického obrazu, skrátená dĺžka života.

Syndróm mačacieho plaču

Ide o čiastočnú monozómiu na krátkom ramene chromozómu 5 (5p-). Syndróm monozómie 5p bol prvým opísaným syndrómom spôsobeným chromozomálnou mutáciou (deléciou). Tento objav urobil J. Lejeune v roku 1963.

Deti s touto chromozomálnou abnormalitou majú nezvyčajný plač, ktorý pripomína náročné mačacie mňaukanie alebo plač. Z tohto dôvodu bol syndróm nazývaný syndrómom "plač mačky". Frekvencia syndrómu je pomerne vysoká pre delečné syndrómy - 1 : 45 000. Bolo popísaných niekoľko stoviek pacientov, takže cytogenetika a klinický obraz tohto syndrómu boli dobre preštudované.

Cytogeneticky sa vo väčšine prípadov zistí delécia so stratou 1/3 až 1/2 dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Strata celého krátkeho ramena alebo naopak malého úseku je zriedkavá. Pre rozvoj klinického obrazu syndrómu 5p nie je dôležitá veľkosť stratenej oblasti, ale špecifický fragment chromozómu. Len malá oblasť v krátkom ramene chromozómu 5 (5p15.1-15.2) je zodpovedná za rozvoj úplného syndrómu. Okrem jednoduchej delécie sa pri tomto syndróme našli aj ďalšie cytogenetické varianty: kruhový chromozóm 5 (prirodzene s deléciou zodpovedajúceho úseku krátkeho ramena); mozaikovitosť vymazaním; recipročná translokácia krátkeho ramena chromozómu 5 (so stratou kritickej oblasti) s iným chromozómom.

Klinický obraz 5p-syndrómu sa u jednotlivých pacientov značne líši podľa kombinácie vrodených vývojových chýb orgánov. Najcharakteristickejší znak - „mačací plač“ - je spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkkosť chrupavky, zmenšenie epiglottis, nezvyčajné zvrásnenie sliznice). Takmer všetci pacienti majú určité zmeny v mozgovej časti lebky a tváre: mesiačikovitá tvár, mikrocefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epikantus, antimongoloidný tvar oka, vysoké podnebie, plochý chrbát nosa (obr. 5.18, 5.19) . Uši sú deformované a umiestnené nízko. Okrem toho vrodené srdcové chyby a niekt

Ryža. 5.18. Dieťa s výraznými príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“ (mikrocefália, mesačná tvár, epikantus, hypertelorizmus, široký plochý nosový mostík, nízko nasadené uši)

Ryža. 5.19. Dieťa s miernymi príznakmi syndrómu „plač mačka“.

iných vnútorných orgánov, zmeny v pohybovom aparáte (syndaktýlia chodidiel, klinodaktýlia piateho prsta, talipes). Zisťuje sa svalová hypotónia a niekedy aj diastáza priamych brušných svalov.

Závažnosť jednotlivých znakov a klinický obraz ako celok sa mení s vekom. Takže „mačací plač“, svalová hypotónia, mesačná tvár s vekom takmer úplne zmizne a mikrocefália sa odhalí jasnejšie, psychomotorický nedostatočný rozvoj a strabizmus sa stávajú zreteľnejšími. Očakávaná dĺžka života pacientov s 5p syndrómom závisí od závažnosti vrodených chýb vnútorných orgánov (najmä srdca), závažnosti klinického obrazu ako celku, úrovne lekárskej starostlivosti a každodenného života. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch, asi 10 % pacientov dosiahne 10 rokov. Existujú ojedinelé opisy pacientov vo veku 50 rokov a starších.

Vo všetkých prípadoch sa pacientom a ich rodičom ukáže cytogenetické vyšetrenie, pretože jeden z rodičov môže mať recipročnú vyváženú translokáciu, ktorá pri prechode štádiom meiózy môže spôsobiť vymazanie oblasti

5р15,1-15,2.

Wolf-Hirschhornov syndróm (čiastočná monozómia 4p-)

Je to spôsobené deléciou segmentu krátkeho ramena chromozómu 4. Klinicky sa Wolf-Hirschhornov syndróm prejavuje početnými vrodenými chybami, po ktorých nasleduje prudké oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja. Už in utero je zaznamenaná hypoplázia plodu. Priemerná telesná hmotnosť detí pri narodení z donoseného tehotenstva je asi 2000 g, t.j. prenatálna hypoplázia je výraznejšia ako u iných parciálnych monozómií. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom majú nasledujúce príznaky (príznaky): mikrocefália, zobákovitý nos, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice (často s preaurikulárnymi záhybmi), rázštep pery a podnebia, abnormality očných buliev, antimongoloidný tvar očí, malé

Ryža. 5.20. Deti s Wolf-Hirschhornovým syndrómom (mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušné kosti, strabizmus, mikrogénia, ptóza)

cue ústa, hypospádia, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformita chodidla a pod. (obr. 5.20). Spolu s malformáciami vonkajších orgánov má viac ako 50% detí malformácie vnútorných orgánov (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt).

Vitalita detí je prudko znížená, väčšina zomiera pred dosiahnutím veku 1 roka. Je opísaný iba 1 pacient vo veku 25 rokov.

Cytogenetika syndrómu je celkom charakteristická, ako mnohé delečné syndrómy. Približne v 80 % prípadov má proband deléciu časti krátkeho ramena 4. chromozómu, pričom rodičia majú normálne karyotypy. Zvyšné prípady sú spôsobené translokačnými kombináciami alebo kruhovými chromozómami, ale vždy dochádza k strate fragmentu 4p16.

Na objasnenie diagnózy a prognózy zdravia budúcich detí je indikované cytogenetické vyšetrenie pacienta a jeho rodičov, pretože rodičia môžu mať vyvážené translokácie. Frekvencia pôrodov detí s Wolf-Hirschhornovým syndrómom je nízka (1:100 000).

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9 (9p+)

Ide o najbežnejšiu formu parciálnej trizómie (o takýchto pacientoch bolo publikovaných asi 200 správ).

Klinický obraz je rôznorodý a zahŕňa vnútromaternicové a postnatálne vývojové poruchy: spomalenie rastu, mentálnu retardáciu, mikrobrachycefáliu, antimongoloidný tvar očí, enoftalmus (hlboko posadené oči), hypertelorizmus, zaoblená špička nosa, ovisnuté kútiky úst, nízko posadené odstávajúce ušnice so sploštenou kresbou, hypoplázia (niekedy dysplázia) nechtov (obr. 5.21). Vrodené srdcové chyby boli zistené u 25 % pacientov.

Ostatné vrodené anomálie spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia sú menej časté: epikantus, strabizmus, mikrognatia, vysoko klenuté podnebie, sakrálny sínus, syndaktýlia.

Pacienti so syndrómom 9p+ sa rodia v termíne. Prenatálna hypoplázia je mierne vyjadrená (priemerná telesná hmotnosť novorodencov je 2900-3000 g). Životná prognóza je pomerne priaznivá. Pacienti sa dožívajú vysokého a vyššieho veku.

Cytogenetika syndrómu 9p+ je rôznorodá. Väčšina prípadov je výsledkom nevyvážených translokácií (familiárnych alebo sporadických). Boli opísané aj jednoduché duplikácie, izochromozómy 9p.

Ryža. 5.21. Syndróm trizómie 9p+ (hypertelorizmus, ptóza, epikantus, baňatý nos, krátky filter, veľké, nízko nasadené uši, hrubé pery, krátky krk): a - 3-ročné dieťa; b - žena 21 rokov

Klinické prejavy syndrómu sú rovnaké pre rôzne cytogenetické varianty, čo je pochopiteľné, keďže vo všetkých prípadoch existuje trojitý súbor génov pre časť krátkeho ramena 9. chromozómu.

Syndrómy spôsobené mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov

Do tejto skupiny patria syndrómy spôsobené menšími deléciami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov do 5 miliónov bp. Podľa toho sa nazývajú mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy. Mnohé z týchto syndrómov boli spočiatku popisované ako dominantné ochorenia (bodové mutácie), neskôr sa však pomocou moderných vysokorozlišovacích cytogenetických metód (najmä molekulárnej cytogenetiky) zistila skutočná etiológia týchto ochorení. Pomocou CGH na mikročipoch bolo možné detegovať delécie a duplikácie chromozómov siahajúce až po jeden gén s priľahlými oblasťami, čo umožnilo nielen výrazne rozšíriť zoznam mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, ale aj priblížiť sa k

pochopenie genofenotypových korelácií u pacientov s mikroštrukturálnymi chromozómovými aberáciami.

Práve na príklade dešifrovania mechanizmov vzniku týchto syndrómov možno vidieť vzájomné prenikanie cytogenetických metód do genetickej analýzy a molekulárno-genetických metód do klinickej cytogenetiky. To umožňuje dešifrovať povahu predtým nejasných dedičných chorôb, ako aj objasniť funkčné závislosti medzi génmi. Je zrejmé, že vývoj mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov je založený na zmenách dávkovania génov v oblasti chromozómov ovplyvnenej prestavbou. Zatiaľ sa však nepodarilo zistiť, čo presne tvorí základ pre vznik väčšiny týchto syndrómov – absencia špecifického štrukturálneho génu alebo rozšírenejšia oblasť obsahujúca viacero génov. Ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku mikrodelécií chromozómovej oblasti obsahujúcej niekoľko génových lokusov, sa navrhujú nazývať syndrómy susedných génov. Pre vytvorenie klinického obrazu tejto skupiny ochorení je zásadne dôležitá absencia produktu viacerých génov postihnutých mikrodeléciou. Syndrómy susedných génov sú svojou povahou na hranici medzi mendelovskými monogénnymi ochoreniami a chromozomálnymi ochoreniami (obr. 5.22).

Ryža. 5.22. Veľkosť genómových preskupení pri rôznych typoch genetických chorôb. (Podľa Stankiewicza P., Lupski J.R. Architektúra genómu, preskupenia a genómové poruchy // Trendy v genetike. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Typickým príkladom takéhoto ochorenia je Prader-Williho syndróm, ktorý sa vyskytuje v dôsledku mikrodelécie 4 miliónov bp. v oblasti q11-q13 na chromozóme 15 otcovského pôvodu. Mikrodelécia pri Prader-Williho syndróme postihuje 12 imprintovaných génov (SNRPN, NDN, MAGEL2 a množstvo ďalších), ktoré sú normálne exprimované iba z otcovského chromozómu.

Zostáva tiež nejasné, ako stav lokusu na homológnom chromozóme ovplyvňuje klinickú manifestáciu mikrodelečných syndrómov. Povaha klinických prejavov rôznych syndrómov je zjavne odlišná. Patologický proces sa u niektorých z nich odvíja inaktiváciou nádorových supresorov (retinoblastóm, Wilmsov tumor), kliniku iných syndrómov spôsobujú nielen delécie ako také, ale aj fenomény chromozomálneho imprintingu a uniparentálne disómie (Prader-Willi Angelmanove, Beckwith-Wiedemannove syndrómy). Klinické a cytogenetické charakteristiky mikrodelečných syndrómov sa neustále zdokonaľujú. Tabuľka 5.8 uvádza príklady niektorých syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami malých fragmentov chromozómov.

Tabuľka 5.8. Všeobecné informácie o syndrómoch spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami chromozomálnych oblastí

Pokračovanie tabuľky 5.8

Koniec tabuľky 5.8

Väčšina mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov je zriedkavá (1:50 000 – 100 000 pôrodov). Ich klinický obraz je zvyčajne jasný. Diagnózu možno stanoviť kombináciou symptómov. Avšak vzhľadom na prognózu zdravia budúcich detí v rodine, vrátane príbuzných

Ryža. 5.23. Langer-Gideonov syndróm. Viacnásobné exostózy

Ryža. 5.24. Chlapec s Prader-Williho syndrómom

Ryža. 5.25. Dievča s Angelmanovým syndrómom

Ryža. 5.26. Dieťa s DiGeorgeovým syndrómom

rodičov probanda, je potrebné vykonať cytogenetickú štúdiu s vysokým rozlíšením probanda a jeho rodičov.

Ryža. 5.27. Priečne zárezy na ušnom lalôčiku sú typickým príznakom Beckwith-Wiedemannovho syndrómu (označené šípkou)

Klinické prejavy syndrómov sa veľmi líšia v dôsledku rôzneho rozsahu delécie alebo duplikácie, ako aj v dôsledku rodičovského pôvodu mikroreorganizácie – či už je zdedená po otcovi alebo po matke. V druhom prípade hovoríme o imprintingu na chromozomálnej úrovni. Tento jav bol objavený počas cytogenetickej štúdie dvoch klinicky odlišných syndrómov (Prader-Willi a Angelman). V oboch prípadoch sa mikrodelécia pozoruje na chromozóme 15 (sekcia q11-q13). Iba molekulárne cytogenetické metódy dokázali skutočnú povahu syndrómov (pozri tabuľku 5.8). Oblasť q11-q13 na chromozóme 15 dáva taký výrazný účinok

imprinting, že syndrómy môžu byť spôsobené uniparentálnymi dizómiami (obr. 5.28) alebo mutáciami s imprintingovým efektom.

Ako je možné vidieť na obr. 5.28, dizómia na materskom chromozóme 15 spôsobuje Prader-Williho syndróm (pretože chýba oblasť q11-q13 na otcovskom chromozóme). Rovnaký účinok sa dosiahne deléciou rovnakej oblasti alebo mutáciou v otcovskom chromozóme s normálnym (bi-parentálnym) karyotypom. Presne opačná situácia sa pozoruje pri Angelmanovom syndróme.

Podrobnejšie informácie o architektúre genómu a dedičných ochoreniach spôsobených mikroštrukturálnymi abnormalitami chromozómov možno nájsť v rovnomennom článku od S.A. Nazarenko na CD.

Ryža. 5.28. Tri triedy mutácií pri Prader-Williho syndróme (PWS) a Angelmanovi (SA): M - matka; O - otec; URD - uniparentálna dizómia

FAKTORY ZVÝŠENÉHO RIZIKA NARODENIA DETÍ S CHROMOZOMÁLNYMI OCHORENIAMI

V posledných desaťročiach sa mnohí výskumníci obrátili na príčiny chromozomálnych ochorení. Nebolo pochýb o tom, že k tvorbe chromozomálnych abnormalít (chromozomálnych aj genómových mutácií) dochádza spontánne. Výsledky experimentálnej genetiky sa extrapolovali a predpokladala sa indukovaná mutagenéza u ľudí (ionizujúce žiarenie, chemické mutagény, vírusy). Skutočné dôvody výskytu chromozomálnych a genómových mutácií v zárodočných bunkách alebo v počiatočných štádiách vývoja embrya však ešte neboli rozlúštené.

Boli testované mnohé hypotézy chromozómovej nondisjunkcie (sezónnosť, rasová etnicita, vek matky a otca, oneskorené oplodnenie, poradie narodenia, akumulácia v rodine, medikamentózna liečba matiek, zlé návyky, nehormonálna a hormonálna antikoncepcia, fluridíny, vírusové ochorenia u žien ). Vo väčšine prípadov sa tieto hypotézy nepotvrdili, ale nemožno vylúčiť genetickú predispozíciu k ochoreniu. Hoci väčšina prípadov chromozómovej nondisjunkcie u ľudí je sporadická, dá sa predpokladať, že je do určitej miery podmienená geneticky. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti:

Potomstvo s trizómiou sa opakovane objavuje u tých istých žien s frekvenciou aspoň 1 %;

Príbuzní probanda s trizómiou 21 alebo inými aneuploidiami majú mierne zvýšené riziko, že budú mať dieťa s aneuploidiou;

Rodičovská príbuznosť môže zvýšiť riziko trizómie u potomkov;

Frekvencia počatí s dvojitou aneuploidiou môže byť vyššia, ako predpovedá frekvencia jednotlivých aneuploidií.

Biologické faktory, ktoré zvyšujú riziko chromozómovej nondisjunkcie, zahŕňajú vek matky, hoci mechanizmy tohto javu sú nejasné (tabuľka 5.9, obr. 5.29). Ako je možné vidieť z tabuľky. 5.9, riziko, že sa narodí dieťa s chromozomálnym ochorením spôsobeným aneuploidiou, sa postupne zvyšuje s vekom matky, ale najmä prudko po 35. roku. U žien nad 45 rokov sa každé 5. tehotenstvo končí narodením dieťaťa s chromozomálnym ochorením. Veková závislosť sa najzreteľnejšie prejavuje u triso-

Ryža. 5.29. Závislosť frekvencie chromozomálnych abnormalít od veku matky: 1 - spontánne potraty u registrovaných tehotenstiev; 2 - celková frekvencia chromozomálnych abnormalít v druhom trimestri; 3 - Downov syndróm v druhom trimestri; 4 - Downov syndróm medzi živonarodenými deťmi

mii 21 (Downova choroba). Pri aneuploidiách pohlavných chromozómov na veku rodičov buď nezáleží, alebo je jeho úloha veľmi nepodstatná.

Tabuľka 5.9. Závislosť frekvencie pôrodov detí s chromozomálnymi ochoreniami od veku matky

Na obr. Obrázok 5.29 ukazuje, že s vekom sa zvyšuje aj frekvencia spontánnych potratov, ktorá sa do 45. roku života zvyšuje 3-krát a viac. Túto situáciu možno vysvetliť tým, že spontánne potraty sú vo veľkej miere (až 40 – 45 %) spôsobené chromozomálnymi abnormalitami, ktorých frekvencia je závislá od veku.

Faktory zvýšeného rizika aneuploidie u detí od karyotypicky normálnych rodičov boli diskutované vyššie. V podstate len dva z mnohých predpokladaných faktorov sú dôležité pre plánovanie tehotenstva, alebo skôr sú prísnymi indikáciami pre prenatálnu diagnostiku. Ide o narodenie dieťaťa s autozomálnou aneuploidiou a vekom matky nad 35 rokov.

Cytogenetický výskum u manželských párov nám umožňuje identifikovať karyotypické rizikové faktory: aneuploidiu (hlavne v mozaikovej forme), Robertsonove translokácie, vyvážené recipročné translokácie, kruhové chromozómy, inverzie. Zvýšené riziko závisí od typu anomálie (od 1 do 100 %): napríklad ak má jeden z rodičov homológne chromozómy zapojené do Robertsonovej translokácie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potom nositeľ takýchto prestavieb nemôže mať zdravé potomstvo. Tehotenstvo sa skončí buď samovoľnými potratmi (vo všetkých prípadoch translokácií 14/14, 15/15, 22/22 a čiastočne aj translokáciami).

lokality 13/13, 21/21), alebo narodenie detí s Patauovým syndrómom (13/13) alebo Downovým syndrómom (21/21).

Na výpočet rizika mať dieťa s chromozomálnym ochorením v prípade abnormálneho karyotypu u rodičov boli zostavené empirické tabuľky rizika. Teraz o ne takmer nie je núdza. Prenatálne cytogenetické diagnostické metódy umožnili prejsť od hodnotenia rizika k stanoveniu diagnózy u embrya alebo plodu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

izochromozómy

Imprinting na chromozomálnej úrovni Izodizómia

História objavenia chromozomálnych chorôb

Klasifikácia chromozomálnych chorôb

Prstencové chromozómy

Korelácia feno- a karyotypu

Mikrodelečné syndrómy

Všeobecné klinické znaky chromozomálnych ochorení

Uniparentálne dizómie

Patogenéza chromozomálnych chorôb

Indikácie pre cytogenetickú diagnostiku

Robertsonove translokácie

Vyvážené recipročné translokácie

Typy chromozomálnych a genómových mutácií

Rizikové faktory chromozomálnych ochorení

Chromozomálne abnormality a spontánne potraty

Čiastočné monozómie

Čiastočné trizómie

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Účinky chromozomálnych abnormalít

Baranov V.S., Kuznecovová T.V. Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: vedecké a praktické aspekty. - Petrohrad: Vedecká literatúra, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Lekárska genetika. - M.: Medicína, 2003. -

445 str.

Kozlová S.I., Demiková N.S. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo: atlasová referenčná kniha. - 3. vyd., dod. a spracované - M.: T-vo vedecké publikácie KMK; Autorská akadémia, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variabilita chromozómov a vývoj človeka. - Tomsk: Vydavateľstvo štátnej univerzity v Tomsku, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Základy humánnej cytogenetiky. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologická anatómia ľudského genómu. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetika. - M.: Vyššia škola, 1991. - 247 s.

Numerické poruchy v systéme pohlavných chromozómov (monozómia a trizómia) nespôsobujú také závažné následky ako autozomálne abnormality. Existuje len málo alebo žiadne výrazné zmeny vo fenotype (napríklad u žien s karyotypom 47,XXX). Pri predbežnej diagnostike chorôb spôsobených abnormalitami pohlavných chromozómov má prvoradý význam anamnéza: oneskorený pohlavný vývoj, narušená tvorba sekundárnych pohlavných znakov, neplodnosť, spontánne potraty. Expresné metódy cytogenetickej analýzy (napríklad stanovenie pohlavného chromatínu v zoškraboch z bukálnej sliznice) nedávajú vždy spoľahlivé výsledky. Preto pri podozrení na abnormalitu pohlavného chromozómu je potrebná podrobná cytogenetická štúdia veľkého počtu buniek. Jedným z hlavných cieľov takejto štúdie je vylúčiť mozaiku pri gonadálnej dysgenéze. Prítomnosť klonu buniek nesúcich chromozóm Y u pacienta s mozaikou naznačuje zvýšené riziko gonadoblastómu. V prípadoch, keď je pravdepodobnosť abnormality pohlavných chromozómov vysoká, ale anomália sa v lymfocytoch nezistí, je potrebné vyšetriť bunky iných tkanív (zvyčajne kožné fibroblasty).

1. Turnerov syndróm je klinickým prejavom abnormality jedného z X chromozómov u žien. Turnerov syndróm je v 60% prípadov spôsobený monozómiou X chromozómu (karyotyp 45,X), v 20% prípadov mozaikou (napríklad 45,X/46,XX) a v 20% prípadov aberáciou. jedného z X chromozómov (napríklad 46,X). Prevalencia Turnerovho syndrómu, spôsobeného úplnou monozómiou X chromozómu (45,X), medzi živými deťmi narodenými je 1:5000 (pre dievčatá 1:2500). Plody s karyotypom 45,X sú spontánne potratené v 98 % prípadov. Syndróm je charakterizovaný mnohopočetnými malformáciami kostry a vnútorných orgánov. Najdôležitejšie fenotypové charakteristiky: nízky vzrast a dysgenéza alebo úplná absencia pohlavných žliaz (na mieste vaječníkov sa nachádzajú nediferencované povrazce spojivového tkaniva, ktoré neobsahujú zárodočné bunky a folikuly). Iné znaky: krátky krk s kožnými záhybmi v tvare krídel, nízka línia vlasov v zadnej časti hlavy, súdkovitý hrudník, nerovnováha proporcií tváre, zakrivenie paží v tvare O (deformácia lakťových kĺbov), zakrivenie v tvare X z nôh.

A. Cytogenetické varianty syndrómu. Pacientom s karyotypom 45.X zvyčajne chýba otcovský chromozóm X; vek matky nie je rizikovým faktorom. Karyotyp 45,X je vo väčšine prípadov spôsobený nedisjunkciou pohlavných chromozómov v 1. divízii meiózy (v dôsledku toho iba jeden chromozóm X vstupuje do zygoty), menej často - mitotickými poruchami v skorých štádiách fragmentácie zygoty. U pacientov s mozaikou existujú klony buniek obsahujúce dva chromozómy X (45,X/46,XX), chromozómy X a Y (45,X/46,XY) alebo klony s polyzómiou chromozómu X (napríklad 45 , X/47, XXX). Niekedy sa pozorujú translokácie medzi X chromozómom a autozómami. Translokácie a prítomnosť ďalších bunkových línií u pacientov s mozaikou výrazne ovplyvňujú tvorbu fenotypu. Ak existuje klon buniek nesúcich chromozóm Y, potom môže byť hormonálne aktívne semenníkové tkanivo prítomné v primordiách pohlavných žliaz na jednej alebo oboch stranách; sú pozorované vonkajšie genitálie stredného typu (od hypertrofovaného klitorisu po takmer normálny penis). Možné aberácie chromozómu X pri Turnerovom syndróme: izochromozóm pozdĺž dlhého ramena, v zriedkavých prípadoch izochromozóm pozdĺž krátkeho ramena; terminálna delécia dlhého ramena alebo delécia celého dlhého ramena (Xq -), terminálna delécia krátkeho ramena alebo delécia celého krátkeho ramena (Xp -); terminálne preskupenie X chromozómu; prstencový X chromozóm. Ak je aberantný chromozóm X inaktivovaný, aberácia sa vo fenotype nemusí objaviť vôbec alebo sa nemusí úplne prejaviť. V druhom prípade je aberácia čiastočne kompenzovaná prítomnosťou normálneho X chromozómu (účinok dávky génu). Aberácie chromozómu X sú často kombinované s mozaikou, t.j. s prítomnosťou klonu 45,X buniek [napríklad 45,X/46X,i(Xp)]. Pri translokácii medzi chromozómom X a autozómom môže byť karyotyp vyvážený alebo nevyvážený. Aj keď je translokácia vyvážená, zvyšuje sa výskyt malformácií alebo mentálnej retardácie. Normálny chromozóm X je zvyčajne inaktivovaný počas X-autozomálnej translokácie. V zriedkavých prípadoch sa u pacientov s Turnerovým syndrómom (vrátane pacientov s mozaikou s bunkovým klonom 45,X) zistí aberantný chromozóm Y. Riziko opätovného narodenia dieťaťa s Turnerovým syndrómom je nízke, pokiaľ jeden alebo obaja rodičia nemajú zdedenú autozomálnu translokáciu X alebo matka nie je nositeľkou bunkového klonu 45.X.

b. Charakteristickými znakmi Turnerovho syndrómu u novorodencov sú lymfedém končatín a srdcové chyby (vyskytujúce sa približne u 20 % pacientov). Defekty v 75 % prípadov sú defekty komorového septa alebo koarktácia aorty. Každé dievča alebo žena s ťažkou rastovou retardáciou by mala byť vyšetrená, aj keď neexistujú žiadne iné príznaky syndrómu. Ďalšie indikácie na vyšetrenie: oneskorený sexuálny vývoj, izolovaná oneskorená menarché, dysmenorea, neplodnosť, opakované spontánne potraty (3 a viac), predčasná menopauza. Dôležitú informáciu poskytuje stanovenie hladiny gonadotropných hormónov (najmä u mladých a predpubertálnych dievčat). Konečná diagnóza Turnerovho syndrómu by mala byť založená na cytogenetickej analýze. Malo by sa zobraziť aspoň 50 buniek.

V. Manažment pacientov s Turnerovým syndrómom. Prvoradou úlohou je podrobné vyšetrenie pacientov, najmä mladých dievčat. Účelom vyšetrenia je identifikovať srdcové chyby, disekciu aorty, gastrointestinálne a obličkové abnormality a poruchy sluchu. Môže byť potrebný chirurgický zákrok. U starších dievčat a žien je častá chronická lymfocytárna tyreoiditída, chronické zápalové ochorenie čriev a arteriálna hypertenzia; tieto ochorenia vyžadujú dlhodobú konzervatívnu liečbu. Liečba somatropín(niekedy v kombinácii s anabolickými steroidmi) urýchľuje rast v detstve a zvyšuje výšku dospelých pacientov. Liečba somatropínom sa môže začať vo veku 2 rokov (ale iba v prípadoch, keď je výška dievčaťa nižšia ako 5. percentil). Náhradná terapia nízkych dávkach estrogén začať spravidla po osifikácii epifýz (od 14 rokov). Ak má pacient ťažkosti s absenciou pubertálnych zmien, estrogény sú predpísané skôr. Ani pri hormonálnej liečbe často nie sú úplne vytvorené sekundárne pohlavné znaky. Ženy s Turnerovým syndrómom sú zvyčajne neplodné, ale v zriedkavých prípadoch dochádza k spontánnej ovulácii a môže dôjsť k otehotneniu. Niektorí pacienti majú menštruáciu a normalizujú hladiny gonadotropínov v neprítomnosti hormonálnej substitučnej liečby. Zvyšuje sa riziko vývojových chýb u potomkov pacientov. Ženy s Turnerovým syndrómom sú varované pred rizikom samovoľného potratu a predčasnej menopauzy a pri podozrení na tehotenstvo im je ponúknutá prenatálna diagnostika.

2. Trizómia X chromozómu (47,XXX) sa vyskytuje u novorodencov s frekvenciou 1:1000; zriedkavo diagnostikovaná v ranom detstve; dospelí pacienti majú zvyčajne normálny ženský fenotyp.

A. Niekoľko prospektívnych štúdií ukázalo, že ženy s karyotypom 47,XXX sú najčastejšie: vysoké; mentálna retardácia (zvyčajne mierna); neskorý vývoj reči; epilepsia; dysmenorea; neplodnosť. Riziko mať dieťa s trizómiou X je zvýšené u starších matiek. U plodných žien s karyotypom 47,XXX je riziko, že sa im narodí dieťa s rovnakým karyotypom, nízke. Zdá sa, že existuje ochranný mechanizmus, ktorý bráni tvorbe alebo prežitiu aneuploidných gamét alebo zygot.

b. S polyzómiou X chromozómu s viac ako tri X chromozómy (napríklad 48,ХХХХ, 49,ХХХХХ) je vysoká pravdepodobnosť ťažkej mentálnej retardácie, abnormálnych proporcií tváre, malformácií kostry alebo vnútorných orgánov. Syndrómy tohto druhu sú zriedkavé a zvyčajne sporadické.

3. Klinefelterov syndróm je klinickým prejavom polyzómie na X chromozóme u mužov (prevalencia približne 1:500). Najčastejšie pozorovaný karyotyp 47.XXY(klasický variant syndrómu), ale nachádzajú sa aj zriedkavejšie karyotypy: 48,XXXY; 49, XXXXY; 48, XXYY; 49, XXXYY. Prítomnosť aspoň dvoch chromozómov X a jedného chromozómu Y v karyotype je najčastejšou príčinou primárny hypogonadizmus u mužov.

A. Približne 10 % pacientov s Klinefelterovým syndrómom má skúsenosti mozaikovitosť 46,XY/47,XXY. Keďže sa na tvorbe fenotypu podieľa klon buniek s normálnym karyotypom, pacienti s mozaikou 46,XY/47,XXY môžu mať normálne vyvinuté pohlavné žľazy a môžu byť plodní. Extra chromozóm X sa dedí od matky v 60% prípadov, najmä počas neskorého tehotenstva. Riziko zdedenia otcovského chromozómu X nezávisí od veku otca.

b. Klinefelterov syndróm je charakterizovaný fenotypový polymorfizmus. Najčastejšie znaky: vysoká postava, neúmerne dlhé nohy, eunuchoidná postava, malé semenníky (dlhá os< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

V. Liečba neplodnosti pri Klinefelterovom syndróme ešte nebola vyvinutá. Substitučná liečba testosterónom sa zvyčajne začína medzi 11. a 14. rokom života; pri nedostatku androgénov výrazne urýchľuje tvorbu sekundárnych sexuálnych charakteristík. U dospelých pacientov liečba testosterónom zvyšuje libido. Gynekomastia môže vyžadovať chirurgický zákrok. Psychoterapia podporuje sociálnu adaptáciu pacientov s Klinefelterovým syndrómom a pacientov s inými abnormalitami pohlavných chromozómov.

4. Karyotyp 47, XYY. Tento variant aneuploidie je najmenej prebádaný, púta pozornosť lekárov a vzbudzuje záujem širokej verejnosti.

A. Táto chromozomálna abnormalita sa vyskytuje u mužov s frekvenciou 1:800 a zriedkavo sa vyskytuje v detstve. Dospelí nositelia karyotypu 47,XYY majú vo väčšine prípadov normálny mužský fenotyp. Prídavný (otcovský) chromozóm Y sa najčastejšie objavuje ako výsledok chromatidovej nondisjunkcie v 2. delení meiózy. Vek otca nie je rizikovým faktorom.

b. Nosiči karyotypu 47,XYY sa vyznačujú vysokým vzrastom; Zrýchlenie pubertálneho rastu nastáva skôr a trvá dlhšie ako zvyčajne. Drobné malformácie sú bežné; spojenie karyotypu 47,XYY s veľkými malformáciami nebolo dokázané. Niekedy sa pozorujú zmeny na EKG, globulárne alebo abscesové akné a kŕčové žily, ale zvýšené riziko týchto porúch u jedincov s karyotypom 47,XYY sa nepotvrdilo. Duševný vývoj je v medziach normy, ale vývoj reči je oneskorený. Adolescenti a muži s karyotypom 47,XYY sú často veľmi agresívni, náchylní na kriminálne činy a zle sa prispôsobujú životu v spoločnosti. Vo väčšine prípadov je vývoj a funkcia pohlavných žliaz v norme, existujú však prípady nedostatočného rozvoja semenníkov, neplodnosti alebo zníženej plodnosti.

V. Nevyžaduje sa žiadna liečba. Ak sa počas prenatálneho testovania alebo u predpubertálneho dieťaťa zistí karyotyp 47,XYY, mali by byť rodičia pravdivo a dôkladne informovaní. Dospelý muž, ktorý má prvýkrát karyotyp 47,XYY, potrebuje psychickú podporu; Môžu byť potrebné lekárske genetické konzultácie. Manželským párom, v ktorých je muž nositeľom karyotypu 47,XYY, sa odporúča podstúpiť prenatálnu diagnostiku, hoci v takýchto rodinách majú deti zvyčajne normálny karyotyp.

Chromozomálne choroby tvoria veľkú skupinu vrodených dedičných chorôb. Zaberajú jedno z popredných miest v štruktúre ľudskej dedičnej patológie. Podľa cytogenetických štúdií medzi novorodencami je frekvencia chromozomálnej patológie 0,6-1,0%. Najvyššia frekvencia chromozomálnej patológie (až 70 %) bola zaznamenaná v materiáli skorých spontánnych potratov.

V dôsledku toho je väčšina chromozomálnych abnormalít u ľudí nezlučiteľná dokonca aj so skorými štádiami embryogenézy. Takéto embryá sú eliminované počas implantácie (7-14 dní vývoja), čo sa klinicky prejavuje ako oneskorenie alebo strata menštruačného cyklu. Niektoré embryá zomierajú krátko po implantácii (skoré potraty). Relatívne málo variantov numerických chromozómových abnormalít je kompatibilných s postnatálnym vývojom a vedie k chromozomálnym ochoreniam (Kuleshov N.P., 1979).

Chromozomálne choroby sa objavujú v dôsledku poškodenia genómu, ku ktorému dochádza počas dozrievania gamét, počas oplodnenia alebo v počiatočných štádiách štiepenia zygoty. Všetky chromozomálne choroby možno rozdeliť do troch veľkých skupín: 1) spojené s poruchami ploidie; 2) spôsobené porušením počtu chromozómov; 3) spojené so zmenami v štruktúre chromozómov.

Chromozómové abnormality spojené s poruchami ploidie predstavujú triploidia a tetraploidia, ktoré sa nachádzajú najmä v materiáli spontánnych potratov. Vyskytli sa len ojedinelé prípady narodenia triploidných detí s ťažkými vývojovými chybami nezlučiteľnými s bežnými životnými aktivitami. Triploidia môže nastať ako dôsledok digeny (oplodnenie diploidného vajíčka haploidnou spermiou), tak aj následkom diandrie (obrátená verzia) a dispermie (oplodnenie haploidného vajíčka dvoma spermiami).

Chromozomálne ochorenia spojené s porušením počtu jednotlivých chromozómov v sade sú reprezentované buď celou monozómiou (jeden z dvoch homológnych chromozómov je normálny) alebo celou trizómiou (tri homológy). Celá monozómia u živonarodených detí sa vyskytuje iba na chromozóme X (Shereshevsky-Turnerov syndróm), pretože väčšina monozómií na zvyšných chromozómoch súboru (chromozóm Y a autozómy) odumiera vo veľmi skorých štádiách vnútromaternicového vývoja a sú pomerne zriedkavé aj v materiáli zo spontánneho potratených embryí a plodov.

Treba však poznamenať, že monozómia X sa tiež zisťuje s pomerne vysokou frekvenciou (asi 20 %) pri spontánnych potratoch, čo poukazuje na jej vysokú prenatálnu letalitu, ktorá dosahuje viac ako 99 %. Dôvod úmrtia embryí s monozómiou X v jednom prípade a živého narodenia dievčat so Shereshevsky-Turnerovým syndrómom v inom prípade nie je známy. Na vysvetlenie tohto faktu existuje množstvo hypotéz, z ktorých jedna spája zvýšenú smrť X-monozomálnych embryí s vyššou pravdepodobnosťou manifestácie recesívnych letálnych génov na jedinom X chromozóme.

Celé trizómie u živonarodených detí sa vyskytujú na chromozómoch X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 a 22. Najvyššia frekvencia chromozomálnych abnormalít – až 70 % – sa pozoruje pri skorých potratoch. Trizómie na chromozómoch 1, 5, 6, 11 a 19 sú zriedkavé aj v abortívnom materiáli, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam týchto chromozómov. Častejšie sa vyskytujú celé mono- a trizómie pre určitý počet chromozómov súboru v stave mozaiky ako pri spontánnych potratoch, tak aj u detí s MVD (viacpočetné vrodené chyby).

Chromozomálne ochorenia spojené s narušením chromozómovej štruktúry predstavujú veľkú skupinu parciálnych mono- alebo trizomických syndrómov. Spravidla vznikajú v dôsledku štrukturálnych prestavieb chromozómov prítomných v zárodočných bunkách rodičov, ktoré v dôsledku narušenia rekombinačných procesov v meióze vedú k strate alebo nadbytku chromozómových fragmentov podieľajúcich sa na prestavbe. Čiastočné mono- alebo trizómie sú známe takmer pre všetky chromozómy, ale len niektoré z nich tvoria jasne diagnostikovateľné klinické syndrómy.

Fenotypové prejavy týchto syndrómov sú polymorfnejšie ako prejavy celých mono- a trizómových syndrómov. Čiastočne je to spôsobené tým, že veľkosť chromozómových fragmentov a následne ich génové zloženie sa môže v každom jednotlivom prípade líšiť, a tiež preto, že ak má jeden z rodičov chromozomálnu translokáciu, môže dôjsť k čiastočnej trizómii na jednom chromozóme u dieťaťa. v kombinácii s čiastočnou monozómiou na druhej strane.

Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov spojených s numerickými chromozómovými abnormalitami.

1. Patauov syndróm (trizómia 13). Prvýkrát opísaný v roku 1960. Cytogenetické varianty môžu byť rôzne: celá trizómia 13 (nedisjunkcia chromozómov v meióze, v 80 % prípadov u matky), translokačný variant (Robertsonovské translokácie D/13 a G/13), mozaikové formy, ďalší kruhový chromozóm 13, izochromozómy.

Pacienti majú závažné štrukturálne anomálie: rázštep mäkkého a tvrdého podnebia, rázštep pery, nedostatočne vyvinuté alebo chýbajúce oči, deformované nízko nasadené uši, deformované kosti rúk a nôh, početné poruchy vnútorných orgánov, napríklad vrodené srdcové chyby (defekty septa a veľké plavidlá) ). Hlboká idiocia. Predpokladaná dĺžka života detí je menej ako rok, zvyčajne 2-3 mesiace. Frekvencia populácie je 1:7800.

2. Edwardsov syndróm (trizómia 18). Popísané v roku 1960. Cytogeneticky je vo väčšine prípadov reprezentovaná celou trizómiou 18 (gametická mutácia jedného z rodičov, zvyčajne na materskej strane). Okrem toho sa nachádzajú aj mozaikové formy a veľmi zriedkavo sa pozorujú translokácie. Kritickým segmentom zodpovedným za vznik hlavných symptómov syndrómu je segment 18q11. Medzi cytogenetickými formami sa nezistili žiadne klinické rozdiely. Pacienti majú úzke čelo a široko vystupujúcu zadnú časť hlavy, veľmi nízko nasadené deformované uši, nevyvinutosť dolnej čeľuste, široké a krátke prsty. Od

vnútorné defekty treba upozorniť na kombinované defekty kardiovaskulárneho systému, neúplnú rotáciu čriev, malformácie obličiek a pod. Deti s Edwardsovým syndrómom majú nízku pôrodnú hmotnosť. Dochádza k oneskoreniu psychomotorického vývoja, idiocii a imbecilite. Priemerná dĺžka života je až rok - 2-3 mesiace. Frekvencia populácie 1 z 6 500.

Downov syndróm (trizómia 21). Prvýkrát ho opísal v roku 1866 anglický lekár Down. Populačná frekvencia je 1 prípad na 600-700 novorodencov. Frekvencia pôrodov detí s týmto syndrómom závisí od veku matky a po 35 rokoch prudko stúpa. Cytogenetické varianty sú veľmi rôznorodé, ale okolo Obr. 15. S. Dolu (6) nad (8) dole

95 % prípadov predstavuje jednoduchá trizómia 21. chromozómu ako výsledok chromozómovej nondisjunkcie pri meióze u rodičov. Prítomnosť polymorfných molekulárno-genetických markerov umožňuje určiť špecifického rodiča a štádium meiózy, v ktorom došlo k nondisjunkcii. Napriek intenzívnemu štúdiu syndrómu sú príčiny chromozómovej nondisjunkcie stále nejasné. Etiologicky dôležitými faktormi sú intra- a extrafolikulárne prezretie vajíčka, zníženie počtu alebo absencia chiazmat pri prvom delení meiózy. Boli zaznamenané mozaikové formy syndrómu (2 %), Robertsonove translokačné varianty (4 %). Asi 50% translokačných foriem je dedených od rodičov a 50% sú mutácie de novo. Kritickým segmentom zodpovedným za vznik hlavných symptómov syndrómu je oblasť 21q22.

Pacienti majú skrátené končatiny, malú lebku, plochý a široký nosový mostík, úzke palpebrálne štrbiny so šikmým rezom, previsnutý záhyb horného viečka - epikantus, prebytočnú kožu na krku, krátke končatiny, priečny štvorprstý dlaňový záhyb (opičia drážka). Medzi defektmi vnútorných orgánov sú často zaznamenané vrodené chyby srdca a gastrointestinálneho traktu, ktoré určujú dĺžku života pacientov. Charakterizovaná mentálnou retardáciou strednej závažnosti. Deti s Downovým syndrómom sú často láskavé a láskavé, poslušné a pozorné. Ich životaschopnosť je znížená.

Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov spojených s abnormalitami pohlavných chromozómov.

1. Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia X chromozómu). Toto je jediná forma monozómie u ľudí, ktorá môže byť

zistené u živonarodených detí. Okrem jednoduchej monozómie na chromozóme X, ktorá je 50 %, existujú mozaikové formy, delécie dlhých a krátkych ramien chromozómu X, chromozómy iso-X, ako aj kruhové X chromozómy. Je zaujímavé poznamenať, že mozaika 45,X/46,XY predstavuje 2-5% všetkých pacientov s týmto syndrómom a vyznačuje sa širokou škálou znakov: od typického Shereshevsky-Turnerovho syndrómu až po normálny mužský fenotyp.

Populačná frekvencia je 1 z 3 000 novorodencov. Pacienti sú nízkeho vzrastu, majú sudovitý hrudník, široké ramená, úzku panvu a skrátené dolné končatiny. Veľmi charakteristickým znakom je krátky krk so záhybmi kože siahajúcimi od zadnej časti hlavy (krk sfingy). Pociťujú nízky rast vlasov na zadnej strane hlavy, hyperpigmentáciu kože a znížené videnie a sluch. Vnútorné rohy očí sú umiestnené vyššie ako vonkajšie. Časté sú vrodené chyby srdca a obličiek. U pacientov sa zistí nedostatočné rozvinutie vaječníkov. Neplodná. Intelektuálny vývoj je v normálnych medziach. Existuje určitá infantilnosť emócií a nestabilita nálady. Pacienti sú celkom životaschopní.

2. Syndróm polyzómie X ( trizómia X). Cytogeneticky sa detegujú formy 47, XXXX, 48, XXXX a 49, XXXXXX. So zvyšujúcim sa počtom chromozómov X sa zvyšuje stupeň odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou X boli opísané odchýlky v mentálnom vývoji, abnormality kostry a pohlavných orgánov. Ženy s karyotypom 47,XXX v plnej alebo mozaikovej forme majú vo všeobecnosti normálny fyzický a duševný vývoj a inteligenciu - v dolnej hranici normálu. Tieto ženy majú množstvo miernych odchýlok vo fyzickom vývoji, dysfunkciu vaječníkov a predčasnú menopauzu, ale môžu mať potomka. Populačná frekvencia je 1 na 1000 novonarodených dievčat.

3. Klinefelterov syndróm. Popísané v roku 1942. Frekvencia populácie je 1 z 1 000 chlapcov. Cytogenetické varianty syndrómu môžu byť rôzne: 47.XXY: 48.XXYY; 48,XXXY; 49.XXXXY. Zaznamenané sú úplné aj mozaikové formy. Pacienti sú vysokí s neúmerne dlhými končatinami. V detstve sa vyznačujú krehkou postavou a po 40 rokoch sú obézni. Vyvinú sa u nich astenický alebo eunuchovský typ tela: úzke ramená, široká panva, ukladanie tuku ženského typu, slabo vyvinuté

svaly, riedke ochlpenie na tvári. Pacienti majú nedostatočne vyvinuté semenníky, chýbajúcu spermatogenézu, znížené libido, impotenciu a neplodnosť. Zvyčajne sa vyvíja mentálna retardácia. IQ pod 80.

4. Syndróm polysémie Y-chromozómu (double-Y alebo „extra Y chromozóm“). Frekvencia populácie je 1 z 1 000 chlapcov. Cytogeneticky označené úplné a mozaikové formy. Väčšina jedincov sa fyzickým a duševným vývojom nelíši od zdravých. Gonády sú vyvinuté normálne, rast je zvyčajne vysoký a existujú určité anomálie zubov a kostrového systému. Pozorujú sa psychopatické črty: nestabilita emócií, antisociálne správanie, sklon k agresii, homosexualita. Pacienti nevykazujú významnú mentálnu retardáciu a niektorí pacienti majú vo všeobecnosti normálnu inteligenciu. V 50% prípadov môžu mať normálne potomstvo.

Klinické a genetické charakteristiky syndrómov spojených so štrukturálnymi prestavbami chromozómov.

Syndróm plaču mačky (monozómia 5p). Popísané v roku 1963. Populačná frekvencia je 1 z 50 000. Cytogenetické varianty sa líšia od čiastočnej až po úplnú deléciu krátkeho ramena chromozómu 5. Pre rozvoj hlavných znakov syndrómu má segment 5p15 veľký význam. Okrem jednoduchých delécií boli zaznamenané kruhové chromozómy 5, mozaikové formy a translokácie medzi krátkym ramenom chromozómu 5 (so stratou kritického segmentu) a iným autozómom.

Diagnostické príznaky ochorenia sú: mikrocefália, nezvyčajný plač alebo plač pripomínajúci mačacie mňaukanie (najmä v prvých týždňoch po narodení); antimongoloidný tvar očí, prižmúrenie, tvár v tvare mesiaca, široký most nosa. Uši sú nízko nasadené a deformované. Existuje priečny palmárny záhyb a abnormality v štruktúre rúk a prstov. Mentálna retardácia v štádiu imbecility. Treba poznamenať, že také znaky, ako je tvár v tvare mesiaca a krik mačky, sa vekom vyhladzujú a mikrocefália a strabizmus sú jasnejšie identifikované. Priemerná dĺžka života závisí od závažnosti vrodených vývojových chýb vnútorných orgánov. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch života.

Klinické a cytogenetické charakteristiky syndrómov a malígnych novotvarov spojených s mikroštrukturálnymi abnormalitami chromozómov.

V poslednom období sa klinické cytogenetické štúdie začínajú spoliehať na metódy chromozomálnej analýzy s vysokým rozlíšením, čo umožnilo potvrdiť predpoklad o existencii mikrochromozomálnych mutácií, ktorých detekcia je na hranici možností svetelného mikroskopu.

Pomocou štandardných cytogenetických metód je možné dosiahnuť vizuálne rozlíšenie chromozómov s počtom segmentov nepresahujúcim 400 a pomocou metód prometafázovej analýzy navrhnutých Younisom v roku 1976 je možné získať chromozómy s počtom segmentov do 550 -850. Menšie abnormality v štruktúre chromozómov možno pomocou týchto metód chromozómovej analýzy odhaliť nielen u pacientov s CFPR, ale aj u niektorých neznámych Mendelových syndrómov a rôznych malígnych nádorov. Väčšina syndrómov spojených s mikrochromozomálnymi abnormalitami je zriedkavá – 1 prípad na 50 000 – 100 000 novorodencov.

Retinoblastóm. Pacienti s retinoblastómom, malígnym nádorom sietnice, tvoria 0,6 – 0,8 % všetkých pacientov s rakovinou. Toto je prvý nádor, u ktorého sa zistilo spojenie s chromozomálnou patológiou. Cytogeneticky toto ochorenie odhaľuje mikrodeléciu chromozómu 13, segment 13q14. Okrem mikrodelecií sa nachádzajú aj mozaikové formy a translokačné varianty. Bolo opísaných niekoľko prípadov translokácie segmentu chromozómu 13 na chromozóm X.

Medzi veľkosťou deletovaného fragmentu a fenotypovými prejavmi nebola žiadna korelácia. Ochorenie sa zvyčajne začína vo veku okolo 1,5 roka a prvými príznakmi sú žiariace zreničky, pomalá reakcia zrenice na svetlo a následne zhoršené videnie až slepota. Medzi komplikácie retinoblastómu patrí odlúčenie sietnice a sekundárny glaukóm. V roku 1986 bol objavený tumor supresorový gén v kritickom segmente 13ql4 RBI,čo bol prvý antionkogén objavený u ľudí.

Monogénne ochorenia prejavujúce sa chromozomálnou nestabilitou.

Doteraz boli stanovené nové typy variability genómu, ktoré sa líšia frekvenciou a mechanizmami od bežného procesu mutácie. Jedným z prejavov nestability genómu na bunkovej úrovni je chromozomálna nestabilita. Nestabilita chromozómov sa hodnotí zvýšením spontánnej a/alebo indukovanej frekvencie chromozomálnych aberácií a výmen sesterských chromatidov (SCO). Zvýšená frekvencia spontánnych chromozomálnych aberácií bola prvýkrát preukázaná v roku 1964 u pacientov s Fanconiho anémiou a zvýšená frekvencia SCO bola zistená pri Bloomovom syndróme. V roku 1968 sa zistilo, že xeroderma pigmentosum, fotodermatóza, pri ktorej je zvýšená frekvencia chromozomálnych aberácií vyvolaných UV žiarením, je spojená s narušením schopnosti buniek opraviť (obnoviť) svoju DNA z poškodenia spôsobeného UV žiarením.

V súčasnosti je známych asi jeden a pol tucta monogénnych patologických znakov spojených so zvýšenou krehkosťou chromozómov. Pri týchto ochoreniach neexistujú špecifické oblasti chromozomálneho poškodenia, ale celková frekvencia chromozómových aberácií sa zvyšuje. Molekulárny mechanizmus tohto javu je najčastejšie spojený s defektmi v jednotlivých génoch kódujúcich enzýmy na opravu DNA. Preto sa väčšina chorôb sprevádzaných chromozomálnou nestabilitou nazýva aj choroby spojené s opravou DNA. Napriek tomu, že tieto ochorenia sa líšia klinickými prejavmi, všetky sa vyznačujú zvýšeným sklonom k ​​malígnym novotvarom, známkami predčasného starnutia, neurologickými poruchami, stavmi imunodeficiencie, vrodenými vývojovými chybami, kožnými prejavmi, často sa pozoruje aj mentálna retardácia.

Okrem mutácií v génoch na opravu DNA môžu byť choroby s chromozomálnou nestabilitou založené na defektoch v iných génoch, ktoré zabezpečujú stabilitu genómu. V poslednej dobe sa hromadí čoraz viac dôkazov, že popri ochoreniach prejavujúcich sa nestabilitou chromozómovej štruktúry existujú aj monogénne defekty vedúce k ochoreniam s nestabilitou počtu chromozómov. Ako takúto nezávislú skupinu monogénnych ochorení môžeme rozlíšiť zriedkavé patologické stavy, ktoré poukazujú na nenáhodný, dedične určený charakter chromozómovej nondisjunkcie v somatických bunkách počas embryogenézy.

Pri cytogenetickej štúdii u týchto pacientov sa v malej časti buniek (zvyčajne 5 – 20 %) zistí somatická mozaika na viacerých chromozómoch súboru naraz, prípadne jeden manželský pár môže mať viacero súrodencov s chromozomálnou mozaikou. Predpokladá sa, že takíto pacienti sú „mitotickými mutantmi“ pre recesívne gény, ktoré riadia jednotlivé štádiá mitózy. Niet pochýb o tom, že väčšina týchto typov mutácií je smrteľná a prežívajúci jedinci majú relatívne mierne formy patológie bunkového delenia. Napriek tomu, že vyššie uvedené ochorenia sú spôsobené defektmi jednotlivých génov, vykonanie cytogenetickej štúdie u pacientov s podozrením na túto patológiu pomôže lekárovi pri diferenciálnej diagnostike týchto stavov.

Choroby s nestabilitou chromozómovej štruktúry:

Bloomov syndróm. Popísané v roku 1954. Hlavnými diagnostickými znakmi sú: nízka pôrodná hmotnosť, retardácia rastu, úzka tvár s motýlikovým erytémom, mohutný nos, imunodeficiencia a sklon k malignancii. Mentálna retardácia nie je pozorovaná vo všetkých prípadoch. Cytogeneticky sa vyznačuje zvýšením počtu sesterských chromatidových výmen (SEC) na bunku na 120-150, hoci bežne ich počet nepresahuje 6-8 výmen na 1 bunku. Okrem toho sa s vysokou frekvenciou detegujú zlomy chromatíd, ako aj dicentrické, kruhové a chromozomálne fragmenty. Pacienti majú mutácie v géne DNA ligázy 1, lokalizované na chromozóme 19 - 19q13.3, ale gén Bloomovho syndrómu je mapovaný do segmentu 15q26.1.

Fanconiho anémia . Ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. Popísané v roku 1927. Hlavné diagnostické znaky: hypoplázia rádia a palca, oneskorený rast a vývoj, hyperpigmentácia kože v slabinách a axilárnych oblastiach. Okrem toho sa zaznamenáva hypoplázia kostnej drene, sklon k leukémii a hypoplázia vonkajších genitálií. Cytogeneticky je charakterizovaná mnohopočetnými chromozomálnymi aberáciami – chromozómovými zlommi a výmenami chromatíd. Ide o geneticky heterogénne ochorenie, t.j. klinicky podobný fenotyp je spôsobený mutáciami v rôznych génoch. Existuje najmenej 7 foriem tohto ochorenia: A - gén je lokalizovaný v segmente 16q24.3; B - lokalizácia génu nie je známa; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6p22; F - 11R15; G (MIM 602956) - 9р13. Najčastejšou formou je A – asi 60 % pacientov.

Wernerov syndróm (syndróm predčasného starnutia). Ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. Popísané v roku 1904. Hlavné diagnostické znaky sú: predčasné šedivenie a plešatosť, atrofia podkožného tuku a svalového tkaniva, katarakta, skorá ateroskleróza, endokrinná patológia (diabetes mellitus). Vyznačuje sa neplodnosťou, vysokým hlasom a sklonom k ​​malígnym novotvarom. Pacienti zomierajú vo veku 30-40 rokov. Cytogeneticky sa vyznačuje bunkovými klonmi s rôznymi chromozomálnymi translokáciami (mozaicizmus pre rôzne translokácie). Gén choroby je lokalizovaný v segmente 8p11-p12.

Syndróm krehkého X.

Chromozómové zlomy alebo chromatidové medzery, ktoré sa vyskytujú so zvýšenou frekvenciou v určitých špecifických chromozomálnych segmentoch (takzvané krehké oblasti alebo krehké miesta chromozómov), spravidla nesúvisia so žiadnymi chorobami. Z tohto pravidla však existuje výnimka. V roku 1969 bola u pacientov so syndrómom sprevádzaným mentálnou retardáciou zistená prítomnosť špecifického cytogenetického markera - v distálnej časti dlhého ramena chromozómu X v segmente Xq27,3 je zaznamenaný zlom alebo medzera chromatíd v r. jednotlivé bunky.

Neskôr sa ukázalo, že prvý klinický opis rodiny so syndrómom, v ktorom je mentálna retardácia hlavným klinickým príznakom, opísali už v roku 1943 anglickí lekári P. Martin a Y. Bell. Martin-Bellov syndróm alebo syndróm fragilného X je charakterizovaný krehkým chromozómom X v segmente Xq27.3, ktorý sa deteguje za špeciálnych podmienok kultivácie buniek v prostredí s nedostatkom kyseliny listovej.

Krehké miesto v tomto syndróme sa nazýva FRAXA. Hlavné diagnostické znaky ochorenia sú: mentálna retardácia, široká tvár s črtami akromegálie, veľké odstávajúce uši, autizmus, hypermobilita, slabá koncentrácia, poruchy reči, výraznejšie u detí. Zaznamenané sú aj abnormality spojivového tkaniva s hyperextenzibilitou kĺbov a defektom mitrálnej chlopne. Len 60 % mužov s krehkým chromozómom X má relatívne celú škálu klinických príznakov, 10 % pacientov nemá žiadne tvárové anomálie, 10 % má len mentálnu retardáciu bez iných príznakov.

Fragile X syndróm je zaujímavý pre svoju nezvyčajnú dedičnosť a vysokú populačnú frekvenciu (1 z 1500-3000). Nezvyčajná povaha dedičnosti spočíva v tom, že iba 80 % mužských nosičov mutantného génu má príznaky choroby a zvyšných 20 % je klinicky aj cytogeneticky normálnych, hoci po prenose mutácie na svoje dcéry mohli postihnúť vnúčatá. . Títo muži sa nazývajú vysielači, t.j. prenášače neexprimovaného mutantného génu, ktorý sa exprimuje v nasledujúcich generáciách.

Okrem toho existujú dva typy žien - heterozygotných nosičov mutantného génu:

a) dcéry mužských prenášačov, ktorí nemajú príznaky choroby a u ktorých sa nezistil krehký chromozóm X;

b) vnučky normálnych mužských prenášačov a sestry postihnutých mužov, ktorí vykazujú klinické príznaky ochorenia v 35 % prípadov.

Génová mutácia pri Martin-Bellovom syndróme teda existuje v dvoch formách, ktoré sa líšia svojou penetráciou: prvá forma je fenotypicky tichá premutácia, ktorá sa prechodom ženskou meiózou mení na úplnú mutáciu (druhá forma). Bola zistená jasná závislosť vývoja mentálnej retardácie od postavenia jedinca v rodokmeni. Zároveň je jasne viditeľný fenomén anticipácie – závažnejší prejav choroby v ďalších generáciách.

Molekulárny mechanizmus mutácie sa objasnil v roku 1991, keď bol charakterizovaný gén zodpovedný za vznik tohto ochorenia. Gén dostal názov FMR1 (anglicky – Fragile site Mental Retardation 1 – krehká časť chromozómu spojená s rozvojom mentálnej retardácie 1. typu). Zistilo sa, že klinické prejavy a cytogenetická nestabilita v lokuse Xq27.3 sú založené na mnohonásobnom zvýšení prvého exónu génu FMR-1 jednoduchého trinukleotidového opakovania CGG.

U normálnych ľudí sa počet týchto opakovaní v chromozóme X pohybuje od 5 do 52 a u pacientov je ich počet 200 alebo viac. Tento jav prudkej, náhlej zmeny v počte CGG repetícií u pacientov sa nazýva expanzia počtu trinukleotidových repetícií: Ukázalo sa, že expanzia CGG repetícií výrazne závisí od pohlavia potomka; výrazne sa zvyšuje, keď mutácia sa prenáša z matky na syna. Je dôležité poznamenať, že expanzia nukleotidových opakovaní je postzygotická udalosť a vyskytuje sa veľmi skoro v embryogenéze.

Chromozomálne ochorenia- dedičné choroby, ktoré sú spôsobené zmenami v štruktúre alebo počte chromozómov. Do tejto skupiny chorôb patria aj choroby spôsobené genómovými mutáciami. Patológie vznikajú v dôsledku zmien vyskytujúcich sa v zárodočných bunkách rodičov.

Koncept chromozomálnych chorôb

Ide o veľkú skupinu vrodených chorôb, ktorá zaujíma jedno z popredných miest v zozname dedičných ľudských patológií. Cytologické štúdie materiálov zo skorých potratov ukazujú, že ľudské chromozomálne ochorenia sa môžu prejaviť už v embryách. To znamená, že choroby sa vyvíjajú počas procesu oplodnenia alebo v počiatočných štádiách fragmentácie zygoty.

Typy chromozomálnych ochorení

Odborníci zvyknú všetky neduhy deliť do troch veľkých typov. Klasifikácia chromozomálnych ochorení závisí od porúch:

• ploidia;
• počet chromozómov;
• chromozómové štruktúry.

Najbežnejšie anomálie spôsobené poruchami ploidie sú triplodia a tetraploidia. Takéto zmeny sa spravidla zaznamenávajú iba v materiáli získanom v dôsledku potratov. Existujú len ojedinelé prípady, keď sa deti narodia s takýmito poruchami a vždy zasahujú do bežných životných aktivít. Triploidia je výsledkom oplodnenia diploidných vajíčok haploidnými spermiami alebo naopak. Niekedy je anomália dôsledkom oplodnenia jedného vajíčka dvoma spermiami.

Porucha počtu chromozómov

Vo väčšine prípadov sa chromozomálne ochorenia, ktoré sú spôsobené porušením počtu chromozómov, prejavujú celou monozómiou alebo trizómiou. S posledným uvedeným sú všetky tri nukleoproteínové štruktúry homológy. Pri prvej abnormalite v počte chromozómov zostáva jeden z dvoch v sade normálny. Úplná monozómia sa vyskytuje iba na chromozóme X, pretože embryá s inými sadami umierajú veľmi skoro - dokonca aj v počiatočných štádiách vnútromaternicového vývoja.

Porucha štruktúry chromozómov

Choroby, ktoré sa vyvíjajú na pozadí porúch chromozómovej štruktúry, sú reprezentované veľkou skupinou syndrómov s čiastočnou mono- alebo trizómiou. Vznikajú vtedy, keď v rodičovských zárodočných bunkách prebiehajú štrukturálne zmeny. Takéto poruchy ovplyvňujú rekombinačné procesy. Z tohto dôvodu dochádza pri meióze k strate alebo prebytku fragmentov nukleoproteínových štruktúr. Čiastočné chromozomálne abnormality sa môžu vyskytnúť na akomkoľvek chromozóme.

Príčiny chromozomálnych ochorení

Vedci sa tejto problematike venujú už dlho. Ako sa ukázalo, ochorenie spôsobujú chromozomálne mutácie. Vedú k odchýlkam v štruktúre a funkciách nukleoproteínových štruktúr. Je potrebné poznať nielen príčiny chromozomálnych ochorení, ale aj faktory predisponujúce k prejavom mutácií. Význam:

• charakteristiky príslušnej anomálie;
• genotyp organizmu;
• typ anomálie;
• veľkosť chýbajúceho alebo prebytočného genetického materiálu (v prípade štrukturálnych abnormalít);
• stupeň bunkovej mozaiky tela (do úvahy sa berú len tie bunky, ktoré majú odchýlky v štruktúre alebo funkcii).

Chromozomálne choroby - zoznam

Každý rok sa dopĺňa o nové mená - neduhy sa neustále skúmajú. Vzhľadom na to, aké chromozomálne ochorenia existujú, najznámejšie sú dnes:

1. Downov syndróm. Vyvíja sa v dôsledku trizómie. To znamená, že v bunkách sú tri kópie chromozómu 21 namiesto dvoch. Spravidla sa „extra“ štruktúra prenáša na novorodenca od matky.
2. Klinefelterov syndróm. Toto chromozomálne ochorenie sa neprejavuje hneď po narodení, ale až po puberte. V dôsledku tejto odchýlky muži dostávajú jeden až tri chromozómy X a strácajú možnosť mať deti.
3. Krátkozrakosť. je genetická odchýlka, vďaka ktorej sa obraz vytvára nie tam, kde by mal byť – na sietnici – ale pred ňou. Hlavným dôvodom tohto problému je zvýšenie dĺžky očnej gule.
4. Farbosleposť. Farboslepí ľudia nedokážu rozlišovať medzi jednou alebo viacerými farbami naraz. Dôvodom je „chybný“ chromozóm X získaný od matky. U predstaviteľov silnejšieho pohlavia sa táto odchýlka vyskytuje častejšie, pretože muži majú iba jednu X-štruktúru a ich bunky nedokážu „opraviť defekt“ - ako je to v prípade ženských organizmov.
5. Hemofília. Chromozomálne ochorenia sa môžu prejaviť aj poruchami zrážanlivosti krvi.
6. Migréna. Choroba, ktorá sa prejavuje silnými bolesťami hlavy, je tiež dedičná.
7. Cystická fibróza. Toto ochorenie je charakterizované porušením exokrinných žliaz. Ľudia s touto diagnózou trpia zvýšeným potením, veľkým množstvom hlienu, ktorý sa hromadí v tele a narúša správnu funkciu pľúc.

Metódy diagnostiky chromozomálnych ochorení

Genetické poradenstvo zvyčajne hľadá pomoc z nasledujúcich metód:

1. Genealogický. Pozostáva zo zberu a analýzy údajov o rodokmeni pacienta. Táto metóda umožňuje pochopiť, či je choroba skutočne dedičná, a ak áno, určiť typ dedičnosti.
2. Predpôrodná diagnostika. Určuje dedičné poruchy plodu, ktorý je v maternici v 14-16 týždni tehotenstva. Ak sa v plodovej vode zistia autozomálne abnormality, môže sa urobiť test.
3. Cytogenetické. Používa sa na identifikáciu syndrómov a abnormalít.
4. Biochemické. Objasňuje choroby a pomáha identifikovať mutované gény.

Liečba chromozomálnych ochorení

Terapia nie vždy pomôže zbaviť sa choroby, ale môže spomaliť jej progresiu. Chromozomálne abnormality plodu sa liečia nasledujúcimi metódami:

1. Diétna terapia. Zahŕňa pridanie alebo vylúčenie určitých látok do stravy.
2. Medikamentózna terapia. Používa sa na ovplyvnenie mechanizmov syntézy enzýmov.
3. Chirurgia. Pomáha vyrovnať sa s rôznymi kostnými defektmi a deformáciami.
4. Náhradná terapia. Jeho podstatou je nahradiť tie látky, ktoré sa v tele nesyntetizujú samostatne.

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Veľmi často sa v materiáloch získaných v dôsledku spontánnych potratov vykonaných v prvom trimestri nachádzajú ľudské chromozomálne abnormality. Celková frekvencia porúch v populácii v skutočnosti nie je taká vysoká a pohybuje sa okolo 1 %. Deti s genetickými poruchami sa môžu narodiť aj zdravým rodičom. Novonarodené dievčatá a chlapci, ako ukazuje lekárska prax, sú postihnuté chromozomálnymi ochoreniami s rovnakou frekvenciou.

Chromozomálne choroby predstavujú skupinu ťažkých dedičných chorôb spôsobených zmenami počtu chromozómov v karyotype alebo štrukturálnymi zmenami jednotlivých chromozómov. Táto skupina ochorení je charakterizovaná mnohopočetnými vrodenými chybami, intrauterinnou a postnatálnou rastovou retardáciou, oneskorením psychomotorického vývoja, kraniofaciálnou dysmorfiou, dysfunkciou nervového, endokrinného a imunitného systému (Vorsanova S.G.

et al., 1999; Puzyrev V.P. a kol., 1997).

Frekvencia chromozomálnych abnormalít je 5-7 na 1000 pôrodov. Vo všeobecnej skupine predčasne narodených detí tvorí chromozomálna patológia asi 3 %. Okrem toho u predčasne narodených detí s vrodenými malformáciami dosahuje úroveň chromozomálnych abnormalít 18% a v prítomnosti viacerých vrodených malformácií - viac ako 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií (delécia, duplikácia, inverzia, translokácia) a niektoré genómové mutácie (aneuploidia, triploidia, tetraploidia).

Medzi faktory, ktoré prispievajú k výskytu chromozomálnych abnormalít, patrí ionizujúce žiarenie, vystavenie určitým chemikáliám, závažné infekcie a intoxikácia. Jedným z vonkajších faktorov je vek rodičov: staršie matky a otcovia častejšie rodia deti s abnormalitami karyotypu. Vyvážený počet chromozomálnych abnormalít hrá dôležitú úlohu pri výskyte chromozomálnych abnormalít. Plné formy chromozomálnych syndrómov vznikajú v dôsledku vplyvu škodlivých faktorov na zárodočné bunky pri meióze, zatiaľ čo pri mozaikových formách dochádza k negatívnym udalostiam počas vnútromaternicového života plodu v mitóze (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Downov syndróm - trizómia na 21. chromozóme (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia medzi novorodencami je 1:700-1:800. Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú zastúpené jednoduchou kompletnou grizómiou 21 (94-95 %), translokačnou formou (4 %), mozaikovitými formami (asi 2 %). Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou podvýživou (8-10 % pod priemerom). Pacienti s Downovým syndrómom sa vyznačujú brachycefáliou, mongoloidným tvarom oka, okrúhlou, sploštenou tvárou, plochým tylom, plochým nosovým mostíkom, epikantom, veľkým, zvyčajne vyplazeným jazykom, deformovanými ušnicami, svalovou hypotóniou, klinodaktýliou V, brachymezofalangýliou V, ťažkou strednou hypopláziou falanga a jednoduchý ohybový záhyb na malíčku, zmeny dermatoglyfík (štvorciferný záhyb), nízky vzrast. Očná patológia zahŕňa Brushfieldove škvrny a u starších detí sa často vyskytuje katarakta. Downov syndróm je charakterizovaný vrodenými malformáciami srdca (40 %) a gastrointestinálneho traktu (15 %). Najčastejším typom vrodených srdcových chýb sú defekty septa, z ktorých najťažšia je atrioventrikulárna komunikácia (asi 36 %). Vrodené chyby tráviaceho traktu sú reprezentované atréziami a stenózami dvanástnika. Deti s Downovým syndrómom sa vyznačujú hlbokou mentálnou retardáciou: 90 % detí má mentálnu retardáciu v štádiu imbecility.

Poškodenia imunitného systému predstavujú sekundárne imunodeficiencie spôsobené poškodením bunkovej a humorálnej zložky. Pacienti so syndrómom majú často leukémiu.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými chromozomálnymi abnormalitami, vrodenou hypotyreózou.

Liečba je symptomatická, chirurgická korekcia vrodenej vývojovej chyby.

Patauov syndróm - trizómia 13. chromozómu (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000 novorodencov. Cytogenetické varianty: jednoduchá kompletná trizómia chromozómu 13 a rôzne translokačné formy. Pomer pohlaví sa blíži k 1:1.

Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypotrofiou (25-30% pod priemerom). Polyhydramnios je častou komplikáciou tehotenstva (asi 50%). Patauov syndróm je charakterizovaný mnohopočetnými BIIP lebky a tváre: rázštepy hornej pery a podnebia (zvyčajne obojstranné), zmenšený obvod lebky (zriedka sa pozoruje trigonocefalia), šikmé, nízke čelo, úzke palpebrálne štrbiny, prepadnutý most nosa, široká základňa nosa, nízko posadené a deformované ušné mušle, defekty pokožky hlavy. Zaznamenáva sa polydaktýlia a poloha ohýbačov rúk (druhý a štvrtý prst sa privedú k dlani a sú úplne alebo čiastočne zakryté prvým a piatym prstom).

Pacienti s Patauovým syndrómom sa vyznačujú nasledujúcimi defektmi vnútorných orgánov: defekty srdcovej priehradky, neúplná rotácia čriev, cysty obličiek a defekty pohlavných orgánov. Väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých dňoch alebo mesiacoch života (asi 95 % pred 1 rokom).

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými formami chromozomálnych abnormalít, Meckelovho syndrómu, orofaciálno-digitálneho syndrómu typu II, Opitzovej trigonocefalie.

Edwardsov syndróm - trizómia 18 (Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Frekvencia tohto syndrómu je 1:5000-7000 novorodencov. Cytogenetické varianty sú takmer úplne spôsobené jednoduchou kompletnou trizómiou 18 a menej často mozaikovými formami ochorenia. Pomer pohlaví je M:F = 1:3.

Deti s Edwardsovým syndrómom sa rodia s ťažkou prenatálnou podvýživou (pôrodná hmotnosť - 2200). Lebka je dolichocefalického tvaru, zaznamenáva sa mikrostómia, úzke a krátke palpebrálne štrbiny, vystupujúce glabely, deformované a nízko položené uši. Charakteristické je flexorové postavenie rúk, na rozdiel od Patauovho syndrómu je však addukcia druhého a tretieho prsta výraznejšia, prsty sú ohnuté len pri prvom interfalangeálnom kĺbe.

Edwardsov syndróm je charakterizovaný defektmi srdca a veľkých ciev (asi 90 % prípadov). Prevažujú defekty komorového septa. Frekvencia chlopňových chýb je vysoká: v 30 % prípadov sa vyskytuje aplázia jedného cípu semilunárnej chlopne aorty a/alebo pulmonálnej artérie. Tieto defekty majú diagnostický význam, pretože sú zriedkavé pri iných chromozomálnych ochoreniach. Popísané sú poruchy tráviaceho traktu (asi 50 % prípadov), očí, pľúc a močového systému. Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku na komplikácie spôsobené BIIP.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná štúdia karyotypu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so Smith-Lemli-Opitzovým syndrómom, cerebro-okulo-facioskeletálnym, VATER-ac asociáciou.

Shereshevsky Turnerov syndróm (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. a kol., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia syndrómu je 1:2000-1:5000 novorodencov. Cytogenetické formy sú rôznorodé. V 50-70% prípadov sa skutočná monozómia pozoruje vo všetkých bunkách (45, XO). Existujú aj iné formy chromozomálnych abnormalít: delécia krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, rôzne formy mozaiky (30-40 %).

U novorodencov a dojčiat sa vyskytuje krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém chodidiel, nôh, rúk a predlaktí, ktorý je odrazom vývojových anomálií rôznych častí lymfatického systému. U tretiny pacientov je diagnóza stanovená v novorodeneckom období. Následne sú hlavnými klinickými prejavmi nízky vzrast, nedostatočný rozvoj sekundárnych sexuálnych charakteristík, hypogonadizmus a neplodnosť. Popísané sú defekty srdca, obličiek, širokého hrudníka, epikantu, mikrognatia a vysokého podnebia.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia.

Liečba“, chirurgická korekcia vrodenej srdcovej chyby (ICHS), plastická korekcia krku, hormonálna substitučná liečba.

Wolf-Hirschhornov syndróm je čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 4 (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia - 1:100 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený deléciou segmentu krátkeho ramena štvrtého chromozómu. Medzi deťmi s Wolf-Hirschhornovým syndrómom prevládajú dievčatá.

Výrazné oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja je jedným z hlavných klinických príznakov syndrómu. Pri tomto ochorení je prenatálna hypotrofia výraznejšia ako pri iných chromozomálnych ochoreniach: priemerná pôrodná hmotnosť donosených detí je 2000. Charakteristická je nasledovná kraniofaciálna dysmorfia: stredná mikrocefália, zobákovitý nos, hypertelorizmus, epikantus, veľké, odstávajúce ušnice, rázštepy pery a podnebie, abnormality očných bulbov, antimongoloidný tvar očí, malé ústa. Zaznamenané sú aj hypospadie, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformácia chodidla a konvulzívny syndróm. Viac ako 50 % detí má vrodené chyby srdca, obličiek a gastrointestinálneho traktu.

Syndróm „Cry of the cat“ je čiastočná monozómia krátkeho ramena chromozómu 5 (5p) syndróm (Kozlova S.I. a kol., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Frekvencia tohto syndrómu je 1:45 000 novorodencov. Vo väčšine prípadov sa zistí delécia krátkeho ramena piateho chromozómu, mozaika v dôsledku delécie, tvorba kruhového chromozómu a translokácie (asi 15 %). Dievčatá s týmto syndrómom sú častejšie ako chlapci.

Najcharakteristickejšími klinickými príznakmi 5p- syndrómu sú špecifický plač pripomínajúci mačacie mňaukanie a duševná a fyzická slabosť. Boli opísané nasledovné kraniofaciálne anomálie: mikrocefália, nízko položené, deformované uši, tvár mesiaca, hypertelorizmus, epikantus, strabizmus, svalová hypotónia, diastáza recti. „Mačací plač“ je zvyčajne spôsobený zmenami v hrtane (zúženie, mäkká chrupavka, opuch a nezvyčajné zvrásnenie sliznice, zmenšenie epiglottis).

Vrodené chyby vnútorných orgánov sú zriedkavé. Existujú vrodené chyby srdca, centrálneho nervového systému, obličiek a gastrointestinálneho traktu. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch života, asi 10 % dosiahne vek desať rokov.

Na potvrdenie diagnózy sa vykoná cytogenetická štúdia. Diferenciálna diagnostika sa robí s inými chromozomálnymi abnormalitami.

Mikrocytogenetické syndrómy. Do tejto skupiny chorôb patria syndrómy spôsobené menšími deleniami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov. Ich skutočná etiologická povaha bola stanovená pomocou molekulárnych cytogenetických metód (Bochkov N.P., 1997).

Cornelia de Lange syndróm (Kozlova S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.G. a kol., 1997). Frekvencia tohto syndrómu je 1:12 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený mikroduplikáciou dlhého ramena chromozómu 3 - dup (3) (q25-q29). Pomer pohlaví M:F = 1:1.

Deti sú spravidla retardované v raste a psychomotorickom vývoji. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi kraniofaciálnymi dysmorfiami: mikrocefália, synofýza, tenké obočie, dlhé, stočené mihalnice, malý nos s otvorenými nozdrami, deformované uši, dlhý filter, tenká horná pera, vysoké podnebie a rázštep podnebia. Charakteristickými znakmi sú akromikria, oligodaktýlia, klinodaktýlia V a radiálna hypoplázia. Bola opísaná krátkozrakosť, astigmatizmus, atrofia zrakového nervu, strabizmus, neskoré prerezávanie zubov, veľké medzizubné priestory, hypertrichóza, vysoký hlas a svalová hypertonicita. Tento syndróm je charakterizovaný nasledujúcimi vrodenými chybami: polycystická choroba obličiek, hydronefróza, pylorická stenóza, kryptorchizmus, hypospádia, črevné defekty, vrodené srdcové choroby.

Boli opísané dva klinické varianty syndrómu. Klasickú verziu sprevádza ťažká prenatálna podvýživa, výrazné spomalenie fyzického a duševného vývoja a hrubé malformácie. Benígne - anomálie tváre a kostry, mierne oneskorenie psychomotorického vývoja, vrodené chyby spravidla nie sú typické.

Diagnóza sa robí klinicky na základe charakteristík fenotypu. Diferenciálna diagnostika sa robí s Coffin-Sirisovým syndrómom.

Lissencephaly syndróm (Miller-Diekerov syndróm)

(Kozlová S.I. a kol., 1996; Puzyrev V.II. a kol., 1997). Syndróm je spôsobený mikrodeléciou krátkeho ramena chromozómu 17 - del (17) (p 13.3). Pomer pohlaví M:F = 1:1.

Ochorenie je charakterizované výrazným oneskorením psychomotorického vývoja a konvulzívnym syndrómom. Kraniofaciálna dysmorfia zahŕňa: mikrocefáliu, vysoké čelo, zúžené v temporálnych oblastiach, vyčnievajúci týl, vytočené uši s vyhladeným vzorom, antimongoloidný tvar očí, hypertelorizmus oka, „kaprové“ ústa, mikrognatia, hypertrichóza tváre. Charakterizované polydaktýliou, kampodaktýliou, priečnym dlaňovým záhybom, svalovou hypotóniou, ťažkosťami s prehĺtaním, apnoe, zvýšenými reflexmi šliach, stuhnutosťou mozgu.

Boli opísané nasledujúce CNR: BIIC, renálna agenéza, duodenálna atrézia, kryptorchizmus. Pacienti zomierajú v ranom detstve. Pitva odhaľuje neprítomnosť rýh a záhybov v mozgových hemisférach.

Diagnóza je založená na charakteristike fenotypu a klinického obrazu, ako aj na údajoch z molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s chromozomálnou patológiou, Zellwegerovým syndrómom.

Smithov-Magenisov syndróm (Smith A.S.M. a kol., 2001). Frekvencia tohto syndrómu je 1:25 000 novorodencov. Syndróm je spôsobený intersticiálnou deléciou krátkeho ramena chromozómu 17 - del (17) (pi 1,2). V 50% prípadov je popísaný pokles motorickej aktivity plodu v prenatálnom období. Hmotnosť a výška detí pri narodení sú normálne, ale následne ich výška a hmotnostné ukazovatele zaostávajú za vekovou normou.

Smithov-Magenisov syndróm je charakterizovaný špecifickým fenotypom, retardáciou duševného a fyzického vývoja a charakteristikami správania. Medzi dysmorfie tváre patria: hypoplázia strednej časti tváre, široká, hranatá tvár, brachycefália, vyčnievajúce čelo, sinofríza, mongoloidný tvar očí, hlboko posadené oči, široký chrbát nosa, krátky nos otočený nahor, mikrognatia, hrubá horná pera otočená nahor. Jedným z charakteristických klinických príznakov je svalová hypotónia, hyporeflexia, slabé sanie, prehĺtanie a gastroezofageálny reflux. Poruchy spánku (ospalosť, časté zaspávanie, letargia) sa vyskytujú v dojčenskom veku.

Diagnóza je založená na kombinácii fenotypových a behaviorálnych charakteristík a údajov z molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnostika sa vykonáva so syndrómom Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velokardiofaciálnym syndrómom.

Beckwith-Wiedemannov syndróm (Kozlová S.I. et al., 1996). Syndróm patrí do skupiny syndrómov s pokročilým fyzickým vývojom a je spôsobený duplikáciou krátkeho ramena chromozómu 11: dup(ll)(pl5).

Pri narodení sa spravidla vyskytuje makrozómia s nárastom svalovej hmoty a vrstvy podkožného tuku (hmotnosť viac ako 4 kg). V niektorých prípadoch sa pokročilý fyzický vývoj vyvíja postnatálne. V novorodeneckom období sa môže vyvinúť hypoglykémia. Najbežnejšie sú makroglosie, omfalokéla a niekedy divergencia priamych brušných svalov. Charakteristickým znakom syndrómu sú vertikálne drážky na ušných lalokoch, menej často - zaoblené priehlbiny na zadnom povrchu špirály. Typickým príznakom je visceromegália: opisuje sa zväčšenie pečene, obličiek, pankreasu, srdca, maternice, močového mechúra, týmusu. Charakteristická je mikrocefália, hydrocefalus, vyčnievajúci occiput, maloklúzia, exoftalmus, hemigynertrofia, stavy imunodeficiencie a je možná mierna mentálna retardácia. Kostný vek je pred pasovým vekom. V 5% prípadov sa vyvinú malígne nádory. Zisťuje sa hypercholesterolémia, hyperligdémia a hyokalcémia.

Diagnóza je založená na kombinácii klinických údajov a výsledkov molekulárno-genetického výskumu. Diferenciálna diagnóza by sa mala vykonať pri vrodenej hypotyreóze a omfalokéle.